环状RNA(CircRNAs)在许多生物过程中发挥着重要作用。然而，CircRNAs在癌症中关键作用的详细机制在很大程度上仍不清楚。作者旨在探讨CircRTN4在胰腺导管腺癌(PDAC)中起关键作用的分子机制。

        CircRNAs作为非编码RNA家族的新成员，在多种肿瘤中发挥着重要作用。由于对环状rna在PDAC中的作用了解有限，作者之前进行了环状rna测序，以识别PDAC细胞中差异表达的环状rna。

        在本研究中，上调的CircRNAs之一，CircRTN4，进行了详细的研究。Rtn4(又称nogo)是一种髓鞘相关的内质网蛋白，在神经系统中作为轴突再生的抑制因子而广为人知。此外，rtn4在多种肿瘤中的表达存在差异，rtn4可能成为胃癌的潜在预后指标。此外，rtn4通过促进肿瘤增殖和抗药性促进肿瘤进展。

        值得注意的是，rtn4mRNA的外显子2和3可以在脑内循环形成蛋白质编码的环状rna：hsa_circ_0054598。此外，胞外体hsa_cic_0054598也可用于治疗骨质疏松症。在本研究中，作者发现RTN4 mRNA的4外显子和5外显子反向剪接形成的另一个circRTN4在PDAC细胞和原发肿瘤中显著上调。

        据报道，CircRNAs可以与miRNAs相互作用，并结合miRNAs来调节PDAC中的基因表达。CircRNA_(100782)通过海绵化抑癌基因miR-124促PDAC肿瘤生长。Has-环状RNA_0007334抑制miR-144-3p和miR-577上调I型胶原α1链和基质金属肽酶7。CircRHOT1通过海绵miR-26b、miR-125a、miR-330和miR-382促进PDAC细胞侵袭。

        在目前的研究中，作者证明了CircRTN4是HotTip的调节子，Hotpoint是一种功能较好的lncRNA。HotTip与MLL1和WDR5复合物促进基因启动子区H3K4三甲基化。在许多癌症类型中，HotTip经常上调，并在促进癌症进展中发挥关键作用。热休克蛋白上调促进大肠癌的生长和侵袭。

        此外，HotTip还通过调节肝细胞癌中HOXA基因促进肿瘤生长和转移。作者证明了在miR-497-5p的负调控下，上调的热尖促进了pdac细胞的生长和侵袭。在目前的研究中，作者在PDAC中发现了一个新的大约RTN4-miR497-5P-HotTip通路。作者证明了CircRTN4通过抑制miR-497-5p促进了HotTip的表达。这表明了CircRNA通过CircRNA-miRNA-lncRNA途径在肿瘤中调节lncRNA表达的新作用。

        综上所述，作者的研究强调了CircRTN4在PDAC进展中的重要性。CircRTN4在包括PDAC在内的许多肿瘤中异位表达。过表达和敲除研究表明，上调的rtn4促进PDAC细胞生长和肝转移。机制上，CircRTN4通过海绵吸附miR497-5P促进致癌热尖端的表达。

        这揭示了一种新的促进PDAC进展的CircRNA-miRNA-lncRNA途径。此外，作者通过阻断RAB11FIP1的泛素化来稳定RAB11FIP1，从而增强EMT标记在PDAC中的表达，从而为研究CircRTN4的致瘤能力提供了一个新的视角。这突出了CircRTN4作为一种新的生物标记物和PDAC潜在治疗靶点的潜力。

        参考文献

        Chi Hin Wong et al. CircRTN4 promotes pancreatic cancer progression through a novel CircRNA-miRNA-lncRNA pathway and stabilizing epithelial-mesenchymal transition protein. Mol Cancer. 2022 Jan 4;21(1):10. doi: 10.1186/s12943-021-01481-w.