在结肠环境中，调节性T细胞持续激活Wnt-β-catenin可促进表观遗传重组，使其向促炎性RORγT+Treg细胞转化，其扩张与炎症性肠病(IBD)到结直肠癌(CRC)的疾病进展相平行。

        基于此，Quandt等人在《Nature Immunology》杂志发表了题为“Wnt–β-catenin as an epigenetic switcher in colonic Treg cells”的论文，表明持续的Wnt信号诱导β-catenin与转录因子TCF-1结合，它从结肠Treg细胞中编码促炎分子基因的增强子位点置换，导致表达干扰素(IFN)-γ和白细胞介素(IL)-17A的促炎RORγt+Treg细胞积聚。

        除了在癌症发生(包括大肠癌进展)中的已知作用外，Wnt-β-catenin通路正在成为癌症适应性和先天性免疫反应各个方面的调节因子。在不同的人类肿瘤中，Wnt-β-catenin通路激活与T细胞炎症基因表达特征呈负相关表明，肿瘤微环境中的Wnt信号是T细胞浸润和/或功能的抑制因子。表达β-catenin的小鼠黑色素瘤细胞不能释放趋化因子CCL4，导致树突状细胞(dc)募集缺陷，细胞毒性T淋巴细胞浸润和活化减少。Treg细胞渗入肿瘤微环境也可导致抗肿瘤免疫抑制。在这种情况下，肿瘤浸润树突状细胞中β-连环蛋白的激活与Treg细胞的增殖和活性增强有关。然而，Wnt-β-catenin信号通过调节TCF-1依赖性抑制Foxp3转录活性来限制Treg细胞的免疫抑制功能。

        接下来，尽管已知Treg细胞通过分化成不同的亚群来可塑性地适应其环境和炎症刺激，但调节这种多样性的机制仍不清楚。事实上，表达其他T细胞系转录因子(例如，T-bet、GATA3和RORγT)的Treg细胞经常出现在多种病理生理条件下。尤其是，在结肠和小肠中检测到RORγt+Treg细胞，它们积极参与平衡炎症反应。有趣的是，Quandt等人表明，随着炎症从IBD升级到CRC，β-儿茶素受体γt+Treg细胞的进行性积聚也发生了，这突出了这些细胞作为早期CRC检测的潜在诊断标志物。该Treg细胞亚群表达大量促炎细胞因子IL-17A、IFN-γ和肿瘤坏死因子(TNF)，其扩增与免疫抑制活性降低有关。在人原代T细胞中，随着Wnt-β-catenin活化和T细胞抗原受体(TCR)结合(即抗CD3和抗CD28刺激)，RORγT和肠道归巢受体CCR9的表达增加，提示β-连环蛋白单独稳定足以刺激促炎性Treg细胞的分化。

        最后，Quandt等人询问持续的β-连环蛋白信号如何导致Treg细胞获得促炎症特性。结合染色质免疫沉淀和测序(ChIP–seq)以及利用测序(ATAC–seq)分析转座酶可及染色质，他们提供了TCF-1-和Foxp3结合位点在对Treg细胞功能至关重要的位点部分重叠的证据。特别是，作者揭示了TCF-1和Foxp3是如何结合开放和稳定的染色质的，染色质富含一甲基化组蛋白H3K4(H3K4me1)和乙酰化组蛋白H3K27(H3K27ac)标记。路径富集分析显示TCF-1和Foxp3的共结合发生在参与17型辅助性T细胞(TH17)分化、T细胞活化和细胞因子产生的基因座的活性增强子(AE)上;因此，TCF-1和Foxp3的共结合作为Treg细胞沉默基因的转录抑制子发挥作用。在持续Wnt-β-catenin信号传导的情况下，β-catenin与TCF-1的结合导致TCF-1–Foxp3共结合基因(例如，Il17a和Ifng)的可及性增加，但核心Treg细胞基因程序的表达没有改变。

        综上所述，随着Treg细胞能够表达传统上与其他效应T细胞系相关的促炎症基因的机制的发现，这些Treg细胞的功能是否由tcr与微生物群抗原的结合所驱动的问题出现了。与Quandt等人描述的息肉病易感小鼠脾脏中的RORγt+Treg细胞相比，结肠中的RORγt+Treg细胞更为复杂，提示它们在结肠中局部扩张，随后肠道归巢的Treg细胞受到系统性控制。在健康个体中，微生物群可能会形成促炎性RORγt+Treg和免疫抑制性Treg细胞之间的比率，以试图维持一个稳态环境。然而，从IBD开始，在发育不良和大肠癌中进一步发展，细菌菌群的变化结合抗原负荷的改变和慢性粘膜损伤可导致持续的TCR刺激，并可能释放Wnt-β-连环蛋白诱导物，为增加炎症基因提供了理想的条件通过表观遗传重连到核心Treg细胞程序。未来的研究将必须建立与疾病相关的β-儿茶素受体γt+Treg细胞的确切本体和多样性，以及它们如何促进IBD到CRC的进展。在这方面，TCGA队列中Treg-TH17基因组合与结直肠癌患者生存率降低呈负相关的证据支持β-cateninhiroγt+Treg细胞对人类患者癌症晚期进展的贡献。

        原始出处

        Canè, S., Bronte, V. Wnt–β-catenin as an epigenetic switcher in colonic Treg cells. Nat Immunol 22, 400–401 (2021). https://doi.org/10.1038/s41590-021-00904-6