胃癌是世界上第五大常见癌症和第三大致命癌症。由于胃癌亚型分类的不断优化，治疗效果有所提升，但晚期胃癌的预后仍然较差，同时由于对发病机制有限的理解导致许多患者确诊时候已是晚期。因此迫切需要更好地理解胃癌的分子机理和确定生物标志物，从而可以进行早期诊断以及预测结果和指导治疗。

        来自以色列Weizmann研究所的Ruth Scherz-Shouval团队在Cancer Research上发表题为Cancer-Associated Fibroblasts Promote Aggressive Gastric Cancer Phenotypes via Heat Shock Factor 1–Mediated Secretion of Extracellular Vesicles的文章，提供了第一个人类胃癌间质转录图，同时发现肿瘤微环境中HSF1及其转录靶点作为潜在的诊断和治疗靶点。

        作者发现对胃癌细胞基因组状态的评估并没有转化为有效的预后或治疗策略，因此，作者认为肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME) 特别是与癌症相关的成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts, CAF)可能发挥重要作用。为了探究CAF的功能，作者对位胃癌患者的CAFs进行激光显微切割(laser-capture microdissection, LCM)和RNA测序，绘制了人类胃癌间质的转录图谱。PCA分析显示基质基因signature与不良疾病预后相关。对Survival和Lethality组的基质进行差异基因表达分析，显示细胞外基质重构(ECM organization)，响应生长因子(response to growth factors)以及间充质细胞增殖(mesenchymal cell proliferation)三组基因在Lethality组明显上调。有趣的是，分析TCGA数据，该上调的signature基因的确可以预测胃癌和结肠癌的预后。

        接下来作者利用STRING分析鉴定出inhibin subunit beta A (INHBA) 和thrombospondin 2(THBS2)两个基因可能起着关键作用。进一步利用小鼠胃癌模型，作者发现相对于正常对照，INHBA 和THBS2的mRNA水平和蛋白水平在CAF和肿瘤中均有所增加。

        进一步研究发现转录因子热休克因子1 (heat-shock factor 1, HSF1)与INHBA和THBS2有着共表达。重要的是，HSF1 敲除的MEF细胞中INHBA 和THBS2的表达明显降低。共培养实验显示敲低HSF1或者INHBA均能抑制N87肿瘤细胞的生长。

        INHBA 和THBS2是分泌蛋白。注射重组蛋白THBS2或者Activin A可以显著增加MC38肿瘤细胞的成瘤能力。后续研究证实CAF分泌的INHBA 和THBS2主要是通过细胞外囊泡的形式作用于肿瘤细胞，而且其分泌依赖于HSF1。将对照组和HSF1缺失MEF分泌的外泌体与MC38癌细胞一起注入裸鼠，并监测肿瘤生长。来自对照组的细胞外囊泡共注射可显著增加注射MC38的肿瘤的生长，但是HSF1缺失MEF分泌的细胞外囊泡与MC38细胞共注射时，肿瘤生长明显受到抑制。

        综上，该系统性研究表明HSF1调控基质细胞中INHBA和THBS1/2的表达。然后，INHBA和THBS2以HSF1依赖的方式被包装到细胞外囊泡中，并分泌到TME，被癌细胞吸收，从而促进疾病的恶化。

        参考文献：Grunberg N et al., Cancer-associated fibroblasts promote aggressive gastric cancer phenotypes via heat shock factor 1-mediated secretion of extracellular vesicles. Cancer Res. 2021 Feb 5:canres.2756.2020. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-2756. Epub ahead of print. PMID: 33547159.