非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis,NASH)可导致严重的肝损伤和肝癌。在一项新的研究中，来自德国慕尼黑工业大学的研究人员发现，这种病症是由攻击健康组织的免疫细胞引起的---这种现象被称为 “自身攻击”。他们的研究结果可能有助于开发新的疗法来避免NASH的后果。相关研究结果于2021年3月24日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Auto-aggressive CXCR6+ CD8 T cells cause liver immune pathology in NASH”。论文通讯作者为慕尼黑工业大学免疫学教授Percy Knolle博士。

NASH通常与肥胖有关。然而，我们对其原因的理解一直非常有限。在这项新的研究中，Knolle及其团队如今在基于小鼠的模型系统中一步步地探索了这一过程，并对导致人类NASH的机制获得了有希望的见解。Knolle教授说，“我们在人类患者身上观察到了在这种模型系统中观察到的所有步骤。”

自身攻击性免疫细胞破坏肝脏组织

免疫系统保护我们免受细菌、病毒和癌性肿瘤的侵袭。称为CD8杀伤性T细胞的免疫细胞在这里发挥了重要作用。它们能特异性地识别受感染的体细胞并将其消灭。在患有NASH时，CD8 T细胞失去了这种定向灭活能力。论文第一作者Michael Dudek说，“我们发现，在NASH中，这些免疫细胞不是被某些病原体激活的，而是被代谢刺激激活的。以这种方式激活的T细胞就会杀死各种类型的肝细胞。”

T细胞的顺序激活

在这之前，这些T细胞会经历一个独特的、一步步的--也是以前未知的---的激活过程。只有当以正确的顺序暴露在炎症信号和脂肪代谢的产物中时，它们才会形成它们的自身攻击性。Knolle教授说，“就像我们使用密码解锁保险箱一样，T细胞只有通过确定的激活刺激序列才会切换到‘致命模式’。”作为杀伤组织细胞的触发因素，这些研究人员确定了一种基本无害的代谢物：存在于细胞外的携带能量的ATP分子。当肝脏中的自身攻击性CD8 T细胞与ATP发生反应时，它们会破坏附近的细胞，从而导致NASH。

自身攻击性，但不是自身免疫性疾病

这些研究人员发现的通过自身攻击性免疫细胞对组织的破坏，不同于人们熟悉的自身免疫性疾病，在自身免疫性疾病中，免疫系统细胞会特异性地攻击身体的某些细胞。不过，他们指出，破坏组织的自身攻击性T细胞也可能在自身免疫病症中发挥作用，只是目前尚未发现。

针对NASH的新疗法

到目前为止，逆转NASH影响的唯一方法是消除潜在因素，即肥胖和高热量饮食。换句话说，患者必须改变他们的生活方式。现在意识到这种疾病是由激活的免疫细胞引起的，这为新疗法的开发提供了可能性。Knolle教授说，“免疫反应的破坏性自身攻击形式与针对病毒和细菌的保护性T细胞免疫反应有根本上的不同。”他相信，进一步的研究应当可以开发出仅防止组织破坏的靶向免疫疗法。

参考资料：

Michael Dudek et al.Auto-aggressive CXCR6+ CD8 T cells cause liver immune pathology in NASH. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03233-8.

Fatty liver hepatitis is caused by auto-aggressive immune cells

https://medicalxpress.com/news/2021-03-fatty-liver-hepatitis-auto-aggressive-immune.html