近年来，免疫疗法的应用，改变了许多癌症的治疗格局。然而，胰腺癌却始终没能摘下“癌中之王”的帽子。

        好医友医疗网肿瘤专家迈克尔·卡斯特罗博士(曾多年获评“美国顶级医生”)指出，由于胰腺癌的免疫微环境比较特殊，现有免疫疗法难以发挥作用，临床获益大大受限。

        不过，近日，宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心团队的一项新研究表明：血液中的炎症反应可作为一种新的生物标志物，用于识别那些对免疫治疗药物CD40激动型抗体无反应的晚期胰腺癌患者。该研究发表在《JCI Insight》上。

        胰腺导管腺癌(PDAC)是最常见的胰腺癌类型，目前是美国癌症死亡的第三大原因，尽管只占新诊断癌症病例的3%，却占到所有癌症死亡的7%以上，五年生存率仅10%。

        而根据世界卫生组织最新数据，2020年中国胰腺癌新发病例数约为12.5万例，位居癌症新发病例数第八位，而2020年中国胰腺癌死亡人数约12.2万，位居癌症死亡原因第六位。

        近年来，胰腺导管腺癌的发病率呈上升趋势，且起病隐匿，早期缺乏特异性症状，多数患者发现即是晚期，错失了最佳治疗时机。

        胰腺癌会引发全身性炎症，在血液中可以比较容易检测到。越来越多的研究表明，炎症反应在胰腺癌的发生、发展中起着重要作用，有望成为胰腺癌诊疗中的一个重要靶点。

        这项新研究发现，当使用CD40激动剂联合化疗药吉西他滨治疗时，有全身炎症反应的胰腺癌患者总生存率比无炎症患者差。

        近年来，以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制类药物成为热门疗法，它通过阻断免疫检查点，提高免疫细胞活性，杀灭肿瘤，好比松开免疫细胞的“刹车”;

        而激动型抗体则是通过激活抗原呈递来为免疫细胞(如树突细胞)“踩油门”，从而“激活”免疫T细胞，并增强巨噬细胞活性，进而杀死肿瘤细胞。

        上海交通大学医学院/上海市免疫学研究所研究员、博士生导师、恒动生物首席科学家李福彬博士介绍，激动型抗体药物已有十多年的临床研究历史，拥有与拮抗型抗体、细胞疗法等肿瘤疗法不同的作用机制，一旦取得突破，将具备极大的单药治疗或联合用药潜力。

        肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族成员是重要的肿瘤免疫治疗靶点。

        TNFR超家族已知有29个成员(包括CD40)，针对TNFR的激动型抗体，被认为是与免疫检查点抑制剂具有同等治疗潜力的免疫治疗方案之一。

        不过，既往研究表明，CD40激动剂联合疗法仅在约一半的患者中能缩小肿瘤。

        现在，将全身性炎症作为治疗抵抗的预测指标，有助于指导治疗决策和未来的研究，并为研究人员提供新的探索目标。

        ▌全身性炎症：有望作为CD40激动剂的生物标志物

        “CD40是一个很有潜力的靶点，尤其是在胰腺癌中，激动型抗体显示出巨大前景。但这些激动型抗体药物在某些患者中面临着疗效低于预期的问题。”

        研究者认为，他们不仅发现了一种潜在的强大生物标志物，而且发现了免疫系统中以往被忽视的重要角色，它们可能会驱动耐药机制。

        研究人员分析了22名PDAC患者的血样，以了解激动型免疫疗法+化疗的免疫机制。

        结果显示，大多数患者在8天内B细胞、单核细胞和树突细胞耗竭，CD4+ T细胞被激活。然而，他们却发现，T细胞激活与预后之间并没有明显关联。这些发现对临床前研究提出了挑战。

        相反，总生存结果与治疗前检测到的患者血液中的全身性炎症反应有关。全身性炎症反应的特征为中性粒细胞、炎性细胞因子(包括白细胞介素-6和白细胞介素-8)和外周血中的急性期反应物增多，这是胰腺癌和其他癌症的征兆之一。

        在用CD40激动剂+吉西他滨治疗前有全身性炎症反应的患者，中位总生存期仅5.8个月，而从治疗开始就没有炎症患者的中位总生存期为12.3个月。

        已有研究表明，吉西他滨化疗可消除单核细胞和树突细胞，这对促进T细胞免疫反应至关重要。

        然而，该团队的既往研究已表明，CD40激动剂可使PDAC对吉西他滨化疗更敏感，因此，在CD40激动剂与化疗联合治疗的成功结果中，可能并不一定总是需要T细胞。

        “炎症似乎对免疫系统产生了抑制作用，从而阻碍了免疫疗法发挥疗效。”接下来，研究人员将寻找有助于抑制炎症反应的治疗药物组合，帮助免疫系统促进T细胞反应。

        ▌国产激动型抗体未来可期

        李福彬博士介绍，目前，尚无任何一种激动型抗体获批上市或完成关键Ⅲ期临床研究。

        “我们希望通过对骨架区天然序列的改造，解决多年来激动型抗体进展缓慢的难题。”

        目前，全球以TNFR超家族为靶点共有6个激动型抗体进入临床阶段，即TNFRSF4(OX40)，TNFRSF5(CD40)，TNFRSF7(CD27)，TNFRSF8(CD30)，TNFRSF9(4-1BB)和TNFRSF18(GITR)。

        其中，美国Apexigen公司的CD40激动型抗体药物已进入临床Ⅱ期，并获FDA授予的孤儿药资格，用于治疗食道和胃食管连接癌(GEJ)及胰腺癌。该公司平台使用的FC变体正是李福彬教授7年前发表在《Science》文章中经验证的FC变体。

        好医友被投企业恒动生物已申请激动型抗体恒定区全球专利技术，该专利技术适用于多个TNFR超家族IO靶点。

        恒动生物研发的骨架区经优化的激动型抗体，与天然的、未经改造骨架区的激动型抗体相比，活性得到显著提高。且由于优化后的抗体活性更加依赖肿瘤环境，让抗体能够更多作用于肿瘤，从而可降低药物毒性。

        参考来源：

        https://insight.jci.org/articles/view/145389

        haoeyou.com/druginfo/2021025887.html