5-羟色胺和缓释5-羟色氨酸对小鼠抑郁模型胃肠运动的影响

        情绪障碍和便秘通常是合并发生，但它们的共同病因很少被探讨。

        国际医学杂志《胃肠病学杂志》8月刊发表的一项研究显示，神经递质5-羟色胺(5-HT)调节中枢神经系统和肠神经系统(ENS)的发育和长期功能，包括胃肠(GI)运动和情绪。因此，神经元产生5-HT的缺陷可能导致脑和肠功能障碍。

        色氨酸羟化酶2(TPH2)是5-HT生物合成中的限速酶。在患有严重抑郁症的患者中识别出编码R441H取代的TPH2变体(TPH2-R441H)。

        我们研究了具有类似突变(TPH2-R439H)的小鼠，其导致中枢神经系统中5-HT水平降低60%-80%并且与人类抑郁行为降低有关。

        向TPH2-R439H小鼠喂食含有5-HTP缓释(5-HTP SR)的食物可恢复中枢神经系统中5-HT的水平并减少抑郁行为。

        我们比较了饲喂含有或不含5-HTP SR的食物对具有TPH2-R439H突变并且没有这种突变的小鼠的影响(对照组)。

        从4组小鼠中分离出肌间神经和粘膜下神经丛，并使用免疫细胞化学来定量总肠神经元、血清素神经元和5-HT依赖性神经元亚组。

        我们进行了钙成像试验，以评估肠神经元对色胺诱发的内源性5-HT释放的反应。在活鼠中，我们测量了总GI转运、胃排空、小肠转运和推进性结直肠运动。为了测量结肠迁移运动复合体(CMMC)，我们分离了结肠，并沿着近端长度构建了时空图，以量化CMMC的频率、速度和长度。我们测量了小肠组织中绒毛高度、隐窝周长和肠嗜铬细胞和肠内分泌细胞的相对密度。

        (图形摘要)

        来自TPH2-R439H小鼠的肠神经元中5-HT的水平显著低于对照组小鼠的水平。

        TPH2-R439H小鼠具有ENS发育异常和ENS介导的GI功能，包括运动性降低和肠上皮生长。 TPH2-R439H小鼠的总GI转运和推进性结直肠运动比对照组慢，CMMC较慢且较不频繁。

        与对照组相比，TPH2-R439H小鼠的结肠组织中绒毛高度和隐窝周长显著降低。向成人TPH2-R439H小鼠施用5-HTP SR使5-HT恢复到肠神经元并逆转这些异常。

        给予口服5-HTP SR的成人TPH2-R439H小鼠具有标准化的肠神经元数量、总GI转运和结肠运动性。来自这些小鼠的肠组织具有CMMC和肠上皮生长的正常测量值。

        在TPH2-R439H小鼠的研究中，我们发现了肠道神经元中5-HT释放减少的证据，导致ENS发展和胃肠动力缺陷。

        我们的研究结果表明，5-HT神经元的产生与情绪功能障碍有关。

        向小鼠施用5-HTP SR使5-HT恢复至ENS并使胃肠动力和肠上皮细胞的生长正常化。5-HTP SR可用于治疗与低水平5-HT相关的肠功能障碍的患者。

        论文信息： Effects of Serotonin and Slow-Release 5-Hydroxytryptophan on Gastrointestinal Motility in a Mouse Model of Depression. DOI:https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.04.022