胃癌是一类基因异质性较大的疾病，肿瘤突变量(TMLs)存在显著差异。MUC16是胃癌中最常见的突变基因，但其与TML和患者预后的关系尚未明确。来自天津肿瘤医院的研究团队分别在TCGA胃癌队列和亚洲胃癌队列中独立验证了MUC16突变与胃癌突变量和患者生存的关系，并于近期发布在JAMA Oncology杂志上。

        背景

        胃腺癌是全球癌症病死率最高的肿瘤之一。尽管在HP根除和早期筛查上取得进展，但全球胃癌的5年生存率仅为29.6%。胃癌是一类基因异质性较大的疾病，肿瘤突变量(TMLs)存在显著差异。近期的研究显示，MSI-H或POLE突变的胃癌样本表现为DNA错配修复缺陷(MMR)和高的TMLs。在TCGA关于胃癌的分子亚型分类中，肿瘤突变量是重要的决定因素。在TCGA胃癌样本中，划分了4个不同的分子亚型，每个分子亚型的患者都有不同的基因特征。既往研究发现，胃癌的克隆复杂性和驱动突变模式与生存相关。近期研究显示，MMR缺陷的肿瘤，无论其组织学来源，均对免疫治疗敏感。MUC16是胃癌中最常见的突变基因，但其与TML和患者预后的关系尚未明确。本研究探索了MUC16突变与TML的关系，以及其是否影响胃癌患者的预后。

        方法

        研究从TCGA数据库中获取了437例胃癌患者的体细胞突变和基因表达数据;亚洲队列患者的临床和特细胞突变数据从既往的研究中获取。亚洲队列中包含256例胃癌患者，其中78例来自中国北方、100例来自香港、49例来自南韩、30例来自韩国。亚洲队列的基因表达数据未可及。肿瘤突变量定义为log2(每百兆碱基突变率)。

        结果

        TCGA队列

        在437例胃癌患者中，280例(64.1%)为男性，中位年龄为67.6岁。TCGA队列中，最常见的突变基因之一为MUC16，突变率为38.4%(168/437)。合并MUC16突变的患者相比于无MUC16突变的患者，TMLs更高。在MUC16突变的患者中，73例患者同时合并与维持基因完整性、DNA复制和MMR相关的基因突变，如BRCA1/2、POLE和MLH3。MUC16和其家族成员之间的突变相关性总结。

        MUC16突变与TML的关系

        MUC16突变的胃癌样本具有更高的突变率。治疗突变量主要与基因不稳定性相关，其在胃癌中很常见。在这些样本中，研究者发现了6个突变特征，包括与基因不稳定相关基因。在分析MUC16突变和TML关系时，研究者采用多因素模型，排除了潜在的混杂因素。在多因素分析中，MUC16突变和TML显著显著相关(OR 1.87，P<0.001)。

        TCGA队列患者的生存

        在TCGA队列中，MUC16突变与更好的生存显著相关(mOS 46.9 vs 26.7，P=0.007)。在校正了年龄、性别、TNM分期、BRCA1/2和POLE突变以及dMMR后，仍存在显著差异，HR 0.61(95%CI：0.42-0.89)，P=0.01。

        亚洲队列中，独立验证MUC16突变

        亚洲队列中纳入256例患者，其中141例为男性，中位年龄为63岁。MUC16突变在亚洲人群中突变率为22.3%。在MUC16突变的胃癌患者中，观察到显著更高的突变数(134 vs 74，P<0.001)。与TCGA队列相似，MUC16突变的胃癌患者，相比于无突变的患者，有显著更高的TML(2.1 vs 1.2，P<0.001)。MUC16突变与更高TML的相关性在调整年龄、性别、TNM分期、突变特征和BCA1/2突变，POLE突变的多因素模型中，仍存在显著统计学意义(OR 1.69;95%CI：1.25-2.29;P<0.001)。在生存分析中，MUC16突变与更好的预后显著相关，mOS分别为尚未达到 vs 36.8个月，P=0.04;在调整了年龄、性别、TNM分期和突变特征后，差异仍有显著统计学意义(HR 0.26;95%CI：0.07-1.02;P=0.05)。

        结论和讨论

        在TCGA和亚洲队列这2个独立的基因数据库中，研究发现MUC16突变和更高的TML相关，也与胃癌患者更好的预后相关。这一结果有助于判断胃癌患者的预后，并指导临床治疗。

        原始出处：

        Xiangchun Li, Boris Pasche, Wei Zhang, et al.Association of MUC16 Mutation With Tumor Mutation Load and Outcomes in Patients With Gastric Cancer.JAMA Oncology. Aug 2018.