Nivolumab单抗是一种人源化单克隆IgG4抗体，可抑制调控细胞死亡蛋白1，即PD-1，PD-1表达于活化的T细胞。来自日本的Toshihiro Kudo教授等本开展了一项Nivolumab单抗治疗食管鳞癌的开放多中心II期临床试验(ONO-4538-07/JapicCTI-No.142422)。主要探索Nivolumab单抗治疗药物耐受的食管鳞癌的安全性和活性，研究结果发表在在近期的Lancet Oncol杂志上。

        纳入标准：对以氟嘧啶、铂类、紫杉醇为基础的化疗耐受或不敏感的晚期食管鳞癌、腺癌、鳞腺癌。上述患者接受3mg/kg Nivolumab单抗静脉注射，每2周一次，6周为一个周期。根据Response Evaluation Criteria In Solid Tumors,version 1.1，本研究的主要研究节点是客观应答(对单抗完全应答或部分应答的患者比例)。试验全程监测不良事件和药物相关性不良事件。参与安全性分析的患者至少接受一个剂量的单抗;参与活性分析的患者至少接受一个剂量的单抗，同时至少有一次肿瘤应答评估。目前随访仍然在继续进行中。

        2014年2月25日至11月14日，共65例食管鳞癌患者纳入试验。其中64例纳入主要节点的应答评估，1例患者由于多发肿瘤而未参与评估;65例患者均参与安全性评估。平均随访时间为10.8个月(范围4.9-14.3个月)。

        11/65(17%)的患者治疗后出现客观缓解。试验监测中发现的3、4级不良事件的主要事件为呼吸困难(4级1例2%)、低钠血症(4级1例2%)，肺部感染(3级5例8%)，食欲下降(3级2例3%),血肌酐、磷酸激酶升高(3级2例3%).脱水(3级2例3%)。试验期间严重的不良事件有肺部感染(4例6%)，脱水(2例3%)，间质性肺病(2例3%)，低钠血症，呼吸困难，疲惫，肝功能异常，腹泻，胆道狭窄，胃肠炎，肺炎，水肿，背痛(1例2%);未发生治疗相关性死亡。

        Nivolumab单抗治疗晚期食管鳞癌疗效可观，安全性可控，为化疗耐受的晚期食管鳞癌患者的提供了一个新的治疗选择。

        食管癌是全球第六大致死性癌症。日本是食管癌高发的国家，2009年统计显示，90.5%的食管癌为鳞癌。同时，铂类联合氟尿嘧啶，多西他赛、紫杉醇为目前一线、二线治疗方案。但是目前尚未建立有关药物耐受的晚期食管鳞癌的治疗策略。不过，近年来，免疫靶向治疗已经在黑色素瘤、胃肠道恶性肿瘤的治疗中取得了良好的效果。PD-1是一种表达于T细胞的蛋白，通过与配体PD-L1、PD-L2结合来调节T细胞活性、免疫耐受、免疫介导的组织破坏。43.9%的食管癌患者有PD-L1、PD-L2表达，并伴有不良的预后。同时，PD-1是食管癌的危险因子。由此通过单抗抑制PD-1或许是治疗食管癌的一种新选择。

        本试验为单抗治疗食管鳞癌的开放多中心II期临床试验(其中包括日本的8个学术性中心和医院)。

        纳入标准:年龄≥20岁，病理诊断为鳞癌、鳞腺癌、腺癌，主要肿瘤病灶切除或未切除，同时对以氟嘧啶、铂类、紫杉醇为基础的化疗耐受或不敏感。

        排除标准:严重的营养不良，肿瘤侵犯临近器官(如主动脉、肺)，过敏史，自身免疫疾病等。

        患者接受3mg/kg单抗静脉注射，每2周一次，6周为一个周期,当出现肿瘤进展、严重药物毒性、死亡、退出实验或研究者决定时，停止单抗治疗。接受治疗单抗治疗后，第一年每6周接受颈胸腹CT复查，此后每12周接受颈胸腹CT复查。第一个周期的第15天、29天、43天进行血常规、生化、尿常规检测，此后周期的第1天、43天和最后一次治疗后28天进行上述检测。每个周期的43天和最后一次之后的第28天进行骨髓和免疫学检测。

        本研究根据Response Evaluation Criteria In Solid Tumors(RECIST)version 1.1进行单抗应答的评估;治疗过程中的不良事件可分为1、2、3、4级，本实验的常见不良反应有内分泌紊乱、腹泻、肺炎、间质性肺病等。本研究的主要节点是客观应答的中心评估(对单抗完全应答或部分应答的患者比例)，第二节点是OS、客观应答、免疫应答、免疫相关PFS(progression-free survival)等。

        有一些研究显示吉非替尼治疗药物耐受的晚期食管鳞癌，并能够得到获益。根据RECIST，本试验中17%的患者对单抗应答，42%的患者实现肿瘤控制，由此可见单抗能够长期降低食管癌患者肿瘤负荷。因此，单抗为治疗耐受的晚期食管鳞癌患者的提供了一个安全有效的治疗选择。细胞毒性药物通过先天性免疫来对抗肿瘤，往往会增加肿瘤负荷、伴有新病灶的出现。

        而免疫靶向抑制剂与细胞毒性药物机理不同。因此，The RECIST和WHO的标准并不能很好的评估免疫靶向治疗。为了能够真确评价免疫靶向治疗，需要建立新的评价标准。本研究的主要不足时未设置对照组，人种单一，无肿瘤标本的具体信息，上述局限性可能会影响结果的适用性。其他一些有关PD-L1,CD8,MHC class 1单抗安全性、有效性的实验需要进一步发展。

        总之，本试验提示Nivolumab单抗是化疗耐受的晚期食管鳞癌患者的另一种选择，同时对单抗的安全性和有效性进一步探索。

        原始出处：

        Toshihiro Kudo, et al.Nivolumab treatment for oesophageal squamous-cell carcinoma: an open-label, multicentre, phase 2 trial.The Lancet Oncology. Mar 2017.