图片来自Salk Institute/Jamie Simon。

在显微镜下，人们很难区分任何两个神经元之间的区别。神经元是储存和处理信息的脑细胞。因此，科学家们利用分子方法，试图鉴定出具有不同功能的神经元群体。

如今，在一项新的研究中，来自美国沙克生物研究所和加州大学圣地亚哥分校的研究人员首次分析了单个神经元中的DNA分子发生的化学修饰，从而提供迄今为止最为详细的信息来将一个脑细胞与它的相邻细胞区分开来。这是开始鉴定大脑中存在多少种神经元类型的关键一步，从而可能有助更好地理解大脑发育和功能障碍。每个细胞的甲基化组(methylome)，即散布在DNA上的由甲基基团组成的化学标记模式，给出一种截然不同的读出值，从而有助这些研究人员将神经元分为不同的亚型。相关研究结果发表在2017年8月11日的Science期刊上，论文标题为“Single-cell methylomes identify neuronal subtypes and regulatory elements in mammalian cortex”。

论文共同通信作者、沙克生物研究所基因组分析实验室主任Joseph Ecker说，“我们认为我们将大脑分解为单个细胞，对它们的甲基化组进行测序，并且利用它们的让这些神经元彼此之间区分开来的基因调节元件鉴定出很多新的细胞类型。”

在过去，为了鉴定出是什么让不同类型的神经元彼此之间区分开来，科学家们研究了单个脑细胞中的RNA分子水平。但是当细胞处于新的条件下，或者甚至在一天内，它们的RNA分子也能够快速地发生变化。因此，这些研究人员转向研究细胞的甲基化组，这些甲基化组在成年时通常是较为稳定的。

论文共同通信作者、沙克生物研究所资深科学家Margarita Behrens说，“我们的研究表明我们能够基于神经元的甲基化组鉴定出它们的亚型。这就使得理解是什么让两个神经元(它们位于相同的大脑区域，在其他方面看起来比较相似)作出不同的表现成为可能。”

这些研究人员先是通过着重关注额叶皮层研究了小鼠和人类大脑。额叶皮层是大脑中负责复杂思维、社会行为和决策等的区域。他们从小鼠的额叶皮层中分离出3377个神经元，从一名死去的25岁的人的额叶皮层中分离出2784个神经元。

这些研究人员随后利用一种他们最近开发出的被称作snmC-seq的方法，对每个神经元的甲基化组进行测序。不同于体内其他细胞的是，神经元具有两种甲基化类型，因此这种方法绘制出这两种甲基化类型：CG甲基化和非CG甲基化。

他们发现基于甲基化模式，来自小鼠额叶皮层的神经元可分为16个亚型，而来自人类额叶皮层的神经元更加多样化，可分为21个亚型。相比于兴奋性神经元，抑制性神经元，即给大脑中的信息提供停止信号的神经元，在小鼠和人类之间表现出更加保守的甲基化模式。这项研究也鉴定出独特的之前从未确定出的人神经元亚型。这些结果有助更加深刻地理解是什么让人类大脑与其他动物的大脑区分开来。

接下来，这些研究人员计划扩大他们的甲基化组研究，研究大脑中更多的区域和更多的大脑。

参考资料：

Chongyuan Luo, Christopher L. Keown, Laurie Kurihara et al.Single-cell methylomes identify neuronal subtypes and regulatory elements in mammalian cortex.Science, 11 Aug 2017, 357(6351):600-604, doi:10.1126/science.aan3351