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几十年来，科学家们一直在研究阿尔茨海默病的分子基础以便为设计一种成功的疗法提供线索。

如今，在一项新的研究中，来自比利时鲁汶大学的Lucía Chávez-Gutiérrez教授、Bart De Strooper教授和他们的团队揭示出在生命早期发生的遗传性阿尔茨海默病的分子基础。这一发现为设计新的治疗策略来治疗这种疾病提供强有力的见解。这种遗传性阿尔茨海默病是由γ-分泌酶和淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,app)发生突变导致的。相关研究结果发表在2017年7月27月的Cell期刊上，论文标题为“Alzheimer’s-Causing Mutations Shift Aβ Length by Destabilizing γ-Secretase-Aβn Interactions”。

γ-分泌酶以一种渐进的方式多次切割app，每次切割都会产生更短的被称作β淀粉样蛋白(amyloid beta, Aβn)的肽片段，这些β淀粉样蛋白会被释放到大脑中。

该团队发现γ-分泌酶和APP中的致病性突变会破坏这种切割过程，从而导致更长的仅发生部分酶解的Aβn片段产生。这些较长的Aβn片段在聚集成淀粉样蛋白斑(amyloid plaque)之前，被认为引起广泛的神经元死亡，从而导致记忆问题和阿尔茨海默病的其他症状。淀粉样蛋白斑是阿尔茨海默病的一种典型特征。该团队发现这些致病性突变削弱γ-分泌酶和APP之间在这些渐进性切割期间发生的相互作用，从而破坏这种切割过程。通过这种方式，它们促进更长的Aβn片段提前释放。γ-分泌酶和APP之间的相互作用遭受破坏得越多，阿尔茨海默病就产生得越快。这项研究也提示着细胞环境发生的变化可能调节γ-分泌酶-app之间的相互作用，因而也影响一个人患上非遗传性阿尔茨海默病的风险。

这些发现对阻止或治疗这种疾病产生重要的影响。之前尝试解决Aβn片段毒性影响的研究大多着重关注阻断它的产生或者移除大脑中的淀粉样蛋白斑。然而，这些新的认识提示着让γ-分泌酶和app之间的相互作用稳定化可能足以避免更长的有毒性Aβn片段释放。

Lucía Chávez-Gutiérrez教授说，“导致家族性阿尔茨海默病(亦即遗传性阿尔茨海默病)的这些突变表明加强γ-分泌酶和APP之间的相互作用的药物具有临床意义。这种相互作用更加稳定，app就遭受更进一步的加工，从而导致更短的没有毒性的Aβn片段产生。”

参考资料：

Maria Szaruga, Bogdan Munteanu, Sam Lismont et al.Alzheimer’s-Causing Mutations Shift Aβ Length by Destabilizing γ-Secretase-Aβn Interactions. Cell, 27 July 2017, 170(3):443–456, doi:10.1016/j.cell.2017.07.004