病例介绍

        患者女性，29岁，汉族，自由职业者。主因发现脾大5年，乏力2年收入院。

        现病史

        患者5年前体检发现“脾大”(具体不详)，未进一步诊治。2年前，无明显诱因出现全身轻度乏力，无食欲下降、皮肤黄、眼黄、肝区不适等，未重视及诊治。3个月前因“腿部皮肤疱疹”就诊，当地医院化验结果提示丙氨酸氨基转移酶(ALT)177U/L，天冬氨酸氨基转移酶(AST)107U/L，碱性磷酸酶(ALP)351U/L，谷氨酰转肽酶(GGT)160U/L。腹部B超提示：肝实质光点增强增粗;胆囊壁增厚，毛糙;脾大;腹水。进一步检查提示免疫球蛋白G(IgG)升高，自身抗体谱、自身免疫性肝病谱阴性，铜蓝蛋白正常，建议行肝穿刺活检明确疾病病因，但患者拒绝，予甘草酸二胺抗炎，还原型谷胱甘肽保肝，促肝细胞生长素促肝细胞再生，血塞通改善微循环，螺内酯40mg，bid，呋塞米10mg，bid利尿，熊去氧胆酸250mg，tid利胆。治疗后患者肝酶水平较前下降。病程中，患者无发热、食欲下降，无口干、眼干，无皮疹、光过敏，无脱发、关节痛等。自发病以来，睡眠、精神可，大小便正常，体重无明显变化。

        既往史

        5年前患“胆囊炎”，保守治疗后好转。无外伤史，无血制品输注史，无过敏史。适龄结婚，孕2产2，1子1女，均为剖腹产，家庭和睦，配偶、儿女体健。无家族性遗传病、传染病史。

        入院体格检查

        生命体征平稳，神清，精神可。全身皮肤、黏膜及巩膜无黄染，无肝掌、蜘蛛痣。全身浅表淋巴结未触及肿大。心肺查体无明显异常。腹壁柔软，右上腹饱满，有轻压痛，左下腹轻压痛。腹肌无紧张，无反跳痛。肝脏肋下及剑突下未触及，脾脏肋下2cm，质稍硬，无触痛。移动性浊音阴性。肠鸣音正常，4次/分，无气过水声，双下肢无可凹性水肿。

        入院前相关检查

        血常规：白细胞(WBC)4.40×109/L，血红蛋白(HB)100g/L，血小板(PLT)78×109/L。

        生化：ALT177.8U/L，AST107.2U/L，ALP351.1U/L，GGT160.9U/L，球蛋白34.5g/L。

        腹部B超：肝光点增强增粗;胆囊壁增厚，毛糙;脾大;腹水。腹部MRI：肝内信号异常，脾明显增大，左下腹液体信号影。

        腹部CT：肝膈顶叶小片状低密度影，建议定期复查甲胎蛋白(AFP);脾脏明显肿大;胆囊增大，肝右叶肝内外胆管局部扩张;腹腔少量积液。

        乙肝五项(HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb)阴性。HBVDNA：86.6IU/ml。HCVRNA

        免疫检查：IgG20.09g/L。白蛋白50.2%，γ球蛋白25.3%。血清蛋白电泳：白蛋白55.1%，球蛋白22.5%。甲胎蛋白1.51ng/ml。铜蓝蛋白0.402g/L。腺苷脱氨酶(ADA)29U/L。血清铁(Fe)5.4μmol/L。

        病情初步分析

        患者为青年女性，慢性病程，发现脾大5年，全身轻度乏力2年，近期发现转氨酶及胆管酶升高，腹部B超提示肝光点增强增粗、脾大、腹水，血常规提示贫血及血小板减少。根据患者的病史、体格检查及辅助检查，初步诊断考虑为“肝硬化?门脉高压症、脾大、脾功能亢进、腹水”诊断。明确患者病因应对以下疾病进行鉴别。

        自身免疫性肝病  包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎等。患者青年女性，慢性病程，以ALP、GGT升高为主，经熊去氧胆酸治疗后可好转，外院查IgG、血清蛋白电泳球蛋白比例升高，需警惕自身免疫性肝病可能，入院后完善免疫指标、自免肝四项、肝脏影像学检查等，必要时完善肝脏穿刺活检明确。

        慢性乙型肝炎 患者青年女性，慢性病程，表现为乏力，院外查HBVDNA86.6IU/ml，不能排除慢性乙肝可能。入院后可复查乙肝五项，HBVDNA等检查以明确诊断。

        酒精性肝炎 患者无长期大量饮酒史，可排除此诊断。

        药物性肝损害 患者否认特殊药物服用史，考虑此诊断可能性不大，必要时完善肝脏病理活检以明确诊断。

        非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) 患者体型中等，无188bet在线平台网址 、血脂异常、非酒精性脂肪肝病史，考虑该病可能性小。

        遗传代谢性肝病 患者青年女性，需排除遗传因素引起肝损害可能，如肝豆状核变性、血色病、α1抗胰蛋白酶缺乏症。患者无震颤、肌张力异常、共济失调等症状，外院查血清铜蓝蛋白正常，考虑肝豆状核变性的可能性较小，入院后可复查铜蓝蛋白、眼底K-F环，尿铜、血铜等;患者无皮肤色素沉着，血糖、血清铁水平正常，考虑血色病的可能性小;患者无家族史，无肺气肿及反复肺部感染，可完善检查以排除α1抗胰蛋白酶缺乏症。

        进一步检查结果

        实验室检查  血常规检查：WBC2.46×109/L，HB79g/L，红细胞压积27.4%，红细胞平均体积(MCV)79.0fl，平均红细胞血红蛋白含量(MCH)22.8pg，PLT81×109/L。生化：ALT32U/L，AST58U/L，GGT79U/L，ALP187U/L，白蛋白(Alb)39.1g/L，总蛋白(TP)73.2g/L，总胆红素(TBil)14.9μmol/l，直接胆红素(DBil)5.2μmol/L，胆固醇(CHO)4.58mmol/L，甘油三脂(TG)0.71mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)1.22mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)2.83mmol/L，血糖4.8mmol/L，肌酐(Cr)50μmol/L，尿酸(UA)362μmol/L。

        凝血分析：凝血酶原时间(PT)12.1s，凝血酶原活动度(PTA)81%，凝血酶原国际标准化比率(INR)1.13，纤维蛋白原(Fig)249mg/dl，活化的部分凝血活酶时间(APTT)29.7s。便常规正常。甲胎蛋白1.38ng/ml，糖原(CA)1999.71U/ml，癌胚抗原(CEA)0.64ng/ml。铜蓝蛋白(CER)43.9mg/dl，α1抗胰蛋白酶189mg/dl。贫血检测：铁4.69μmol/L，总铁结合力89.20μmol/L，不饱和铁结合力84.51μmol/L。维生素B121327pg/ml，铁蛋白6.2ng/ml。免疫8项：IgG21.1g/L，IgA1.73g/L，IgM1.54g/L，补体C31.12g/L，补体C40.297g/L，抗链球菌溶血素O123IU/ml。自身抗体谱阴性。抗胃壁细胞抗体、抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体阴性。抗线粒体2型抗体、抗肝肾微粒体抗体、抗肝细胞溶质抗原抗体、抗可溶性肝抗原抗体阴性。乙肝五项阴性。HBVDNA未监测到靶标。抗HCV阴性。

        辅助检查 腹部超声：肝脏形态异常，包膜欠光滑，边缘钝，实质回声增强增粗，分布欠均匀，右后叶可见一直径0.8cm的实质性强回声，肝内血管走形欠清晰，肝内胆管无扩张。门静脉主干内径1.2cm。脾脏18.6cm×6.8cm，肋下4cm，实质回声均匀，血流分布未见异常。

        胃镜检查提示：食道胃底静脉曲张(重度)，慢性浅表性胃炎，球部黏膜外压性隆起(图)。

        腹部扫描及CT血管造影：可见肝脏体积略缩小，表面光滑，S8、S5、S6段可见小点状钙化灶;增强扫描S2段可见小椭圆形低密度影，大小约0.6cm×0.6cm，边界较清晰;门脉增宽，肝右叶胆管轻度扩张;肝静脉及下腔静脉通畅，未见狭窄或充盈缺损;脾脏明显增大，脾静脉明显增粗;胃充盈良好，未见胃壁增厚及异常密度影，食管胃底可见结节状凸起血管影;腹腔内可见少量液性密度影，肠系膜可见多发小淋巴结肿大。印象：肝硬化、脾大、少量腹水、门脉高压、食管胃底静脉曲张。

        肝穿刺病理活检：光镜可见汇管区扩大，纤维组织增生，偶见肝实质纤维组织包绕，门静脉分支增多，CD34染色显示少数肝窦毛细胆管化，少数混合炎细胞浸润，可见分叶核白细胞，未见明确界面炎;肝细胞区域性水样变性。炎症坏死性病变不著。诊断考虑肝脏血管病变，门静脉血管异常可能性大;并考虑重叠轻度药物或环境类毒物性肝损伤。免疫组化CD34示：血管阳性，HBsAg(-)提示肝血管病变，不除外特发性门脉高压。

        诊断及分析

        患者青年女性，慢性病程，以脾大、乏力为主要表现，结合患者辅助检查结果，分析病情有以下特点：①血常规提示三系减低，考虑为脾功能亢进引起;MCV、MCH下降，为小细胞低色素性贫血，结合血清铁、铁蛋白下降，总铁结合力上升，考虑缺铁性贫血;②患者肝功能异常不显著，以胆管酶升高为主;白蛋白、血糖、血脂水平正常;凝血功能正常，考虑肝脏功能尚可;③影像学检查提示门脉增宽，脾大，脾静脉增粗，腹水，胃镜检查提示中度食道胃底静脉曲张;④肝穿刺病理提示肝实质纤维组织包绕，门静脉分支增多，肝细胞区域性水样变性，免疫组化CD34示血管阳性，诊断考虑肝脏血管病变，门静脉血管异常可能性大;⑤无病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、遗传代谢性肝病、药物性肝病的证据。根据以上病例特点，考虑患者符合特发性门脉高压的诊断标准，考虑诊断为“特发性门脉高压、食管胃底静脉曲张(重度，红色征阳性)、脾大、脾功能亢进、腹水”。

        图患者胃镜报告

        食道：距门齿20cm始可见3条蓝色食道静脉曲张，呈蛇形弯曲，距门齿30cm始食道静脉曲张进一步加重，成串珠样，食管腔狭窄，红色征阳性，表面可见滋养血管。贲门可见延续的食道静脉曲张。

        胃：翻转内镜观察可见延续的蓝色食道静脉曲张;胃体黏膜红白相间，以红为主，胃窦表面光滑，扩张蠕动可。

        十二指肠球：球部前壁可见外压性隆起，黏膜略显苍白，球后无异常的发现。

        治疗

        入院给予复方甘草酸苷、多烯磷脂酰胆碱保肝、熊去氧胆酸退黄、琥珀酸亚铁补铁、奥美拉唑抑酸等治疗后，患者谷氨酰转肽酶(GGT)及碱性磷酸酶(ALP)较前下降，血红蛋白(HB)较前上升。

        患者门脉高压程度严重，食道胃底重度静脉曲张，红色征阳性，出血风险较大，建议患者至肝胆外科及介入科诊治。近期随访，患者于当地医院接受部分性脾栓塞。

        讨论

        特发性门脉高压(IPH)又称为特发性非肝硬化性肝内门脉高压、不明原因的门脉高压、班替氏综合征、良性肝内门脉高压等。日本及印度发病率较高，我国发病较少。

        定义 IPH是原因不明的疾病，特点为脾大，贫血和门脉高压，无肝硬化、血液系统疾病、寄生虫，无肝静脉和门静脉阻塞，无肝腺瘤病、先天性肝纤维化和其他已知疾病。

        发病机制 尽管IPH病因不确切，但人们已认识到有多种因素可能引起这种疾病，如来自胃肠道的细菌感染并反复门脉循环败血性栓塞、接触化学物质(包括砷、氯乙烯和铜等)、凝血异常及免疫遗传因素等。

        1.感染假说。IPH在社会经济条件较差者常见，可能与卫生条件有关，在印度、日本发现其与细菌感染发生率平行。婴幼儿时患脐炎、肠道细菌感染可导致门静脉炎症，引起中小门脉纤维化和血栓形成。随着医学进步，卫生条件的改善，细菌感染发生率的下降，这两国发生率明显降低提示感染性疾病，尤其是消化系感染，可能是IPH发病的原因之一。

        2.接触化学物质假说。比利时一项研究显示，47例IPH患者中有8例服用特殊药物治疗银屑病。有学者报道，伊朗的IPH患者中有接近一半有异食癖。另外，慢性接触氯乙烯单体、硫酸铜、长期用甲氨蝶呤、过量维生素A及肾移植术后接受6-巯嘌呤、硫唑嘌呤和强的松患者的肝脏组织学出现类似于IPH的改变。

        3.免疫学和免疫遗传学假说。最初文献报告，肾移植术后和使用免疫抑制剂后可能发生IPH，提示免疫机制在IPH发病中起一定作用。研究证据包括Ts/Tc(T8)细胞的减少，T4/T8比率的升高，体液免疫异常等。IPH患者常合并其他自身免疫性疾病。有文献报道，IPH合并风湿性关节炎、IPH并发系统性红斑狼疮(SLE)和桥本氏甲状腺炎等。

        病理特点 IPH的肝脏病理学特点如下：①汇管区内纤维组织增多，汇管区可呈不同程度的扩张，但纤维组织未伸向周围肝实质，为汇管区纤维化;②汇管区周围胶原沉积，汇管区扩大，常形成星芒状或不规则的细小的不完全间隔，并伸向小叶周围，为汇管区周围纤维化;③网织染色或结缔组织染色可见，增生的胶原呈铁丝网格状环绕于肝细胞周围，为窦周纤维化，又称为肝细胞周围纤维化;④出现明显的门脉内膜纤维化增厚和门脉血管异常，被认为存在肝门脉硬化;⑤门脉周围纤维化(汇管区纤维扩大有或无纤维分隔的延伸);⑥有肝细胞结节结构，无广泛纤维化，或者当肝细胞板增厚与受压萎缩者相关时，为结节再生性增生。

        诊断标准 采用日本特发性门脉高压研究委员会的标准：①肝功能检查正常或接近正常;②内镜或钡餐透视示有食道和(或)胃底静脉曲张;③一种或多种血液成分减少;④超声、CT或放射同位素扫描有脾大，脾静脉增宽，肝质地均匀，光滑无萎缩，多谱勒超声显示门脉血流量增加和门脉主干增宽，侧枝循环形成;⑤血管造影有特征性的血管结构特征，肝静脉可以开放，肝静脉楔嵌压(WHVP)正常或轻度升高，低于肝硬化者，出现静脉垂柳样改变和静脉-静脉吻合支，逆行门脉造影常显示不清;⑥腹腔镜显示非肝硬化的肝表面，但肝表面不平;⑦组织学检查发现门脉纤维化、硬化，但无弥漫性结节;⑧经皮经肝门脉造影显示肝外门脉正常，肝内门脉阶段性不规则;⑨门脉压升高，直接测门脉压常高于20mmHg。这些标准不需全部满足，必需标准有：门脉高压，无肝硬化、寄生虫和门脉阻塞。

        治疗 胃肠道出血及脾功能亢进治疗是IPH治疗的关键。

        前者是IPH主要死因，治疗方法包括手术治疗、内镜下治疗及介入治疗;针对脾功能亢进的治疗措施包括外科脾切除术及介入性部分脾栓塞术。

        传统的门奇静脉断流术或门体分流术创伤较大，内镜下注射硬化剂或内镜下套扎治疗，以微创的方式取得了良好的效果。介入治疗包括经皮经肝曲张静脉栓塞术(PTO)、经颈静脉肝内门体静脉分流术(TIPS)及部分性脾栓塞术(PSE)。

        介入治疗对内镜下治疗效果不佳的胃底食管静脉曲张病例可选择使用，尤其是经皮经肝曲张静脉栓塞术;经颈静脉肝内门体静脉分流术目前存在肝内分流道中远期堵塞的问题;部分性脾栓塞术相对于外科脾切除术来讲，微创、治疗效果明显，既能保留部分脾功能，又能解决脾功能亢进的问题。