对人类最大的危害在于疾病导致的各种急性、慢性并发症，因此，如何利用有限的卫生资源长期有效地全面控制血糖、预防晚期并发症是对 防治工作者的严峻挑战。 的治疗方法被形象地比喻为“五驾马车”，分别是 、饮食疗法、运动锻炼、药物治疗及血糖自我监测，其中，药物治疗是重头戏。如何把经典的口服降糖药（OAD）用好？近年新问世的两类新药——二肽基肽酶-4（DPP-Ⅳ）抑制剂和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物——应在何时应用？使用时须注意什么？本文将对此做出详细解答。

　　把老药用好

　　经典OAD分类

　　根据经典OAD的作用机制可将其分为3大类。

　　1. 促进胰岛素分泌的药物：包括磺脲类[格列本脲（优降糖）、格列吡嗪（美吡达、优哒灵和瑞易宁）、格列齐特（达美康）、格列美脲（亚莫利和万苏平）]和非磺脲类促胰岛素分泌药[或称苯甲酸类促胰岛素分泌药，即格列奈类，如瑞格列奈（诺和龙和孚来迪）和那格列奈（唐力）]。

　　2. 非促进胰岛素分泌的药物：包括双胍类（二甲双胍、格华止和美迪康）和α-葡萄糖苷酶抑制剂（拜唐苹、卡博平和倍欣）。

　　3. 胰岛素增敏剂：即噻唑烷二酮类，包括吡格列酮（艾汀）和罗格列酮（文迪雅）等药物。

　　服用剂量与用药时间

　　服用剂量 为减少副作用和避免中毒，多数药物都会标明每日最大服用量，但不少患者用量已超过。实际上，剂量过大疗效并不显著，反而易产生副作用，例如格列齐特应每日服用＞320 mg、格列吡嗪＞30 mg、二甲双胍＞2 g、罗格列酮＞8 mg或格列美脲＞6 mg等，降糖效果并不会更好，且易发生药物不良反应，特别是低血糖。服用磺脲类药物更应从小剂量开始，谨防低血糖。

　　用药时间 第1代或第2代磺脲类应在餐前30分钟服用，从而使药物作用最强时间与进食后血糖升高水平时间一致，以起到有效降糖作用。每日1次控释或缓释片既减少了服用剂量，又方便患者使用。

　　二甲双胍等须在进餐时服用，因该药胃肠反应较大。

　　格列奈类和α-糖苷酶抑制剂须在进餐开始时与第1口饭同服，因其吸收快，餐后葡萄糖吸收入血时应正好对应药物发挥作用的时间。

　　对症用药和因人给药

　　对症用药 众所周知，血糖高应用降糖药，但是否对症往往被忽视，从而造成治疗过错。

　　促进胰岛素分泌的药物，只有在胰岛β细胞还能分泌胰岛素的情况下才可选用。故1型 患者不选用促进胰岛素分泌的药物。如果胰岛β细胞已丧失胰岛素分泌功能，此时再选用磺脲类药物毫无作用。故建议在决定选用磺脲类药时，应检测患者血清胰岛素水平，当确定有胰岛素抵抗或胰岛素曲线平坦等情况时可选用双胍类药物或胰岛素增敏剂。而α-葡萄糖苷酶抑制剂通过抑制小肠黏膜上皮细胞表面的α-葡萄糖苷酶（如麦芽糖酶、淀粉酶和蔗糖酶）延缓碳水化合物的吸收，降低餐后高血糖，故适于餐后高血糖为主要表现者。

　　因人给药 根据患者自身体质或健康状况用药。

　　肥胖患者首选的口服降糖药是双胍类和糖苷酶抑制剂，因其不增加体重，而服用磺脲类药物可使体重增加。 性肾病患者可选用格列喹酮，因其代谢产物只有5%经肾排出，肾功能负荷较小。而格列奈类药物因其蛋白结合率较高，在体内主要通过肝药酶系统氧化代谢，经胆汁排泄，故可用于老年 和轻中度肝肾功能不全者。

　　联合用药方案

　　 的发病机理主要分为胰岛素分泌功能缺陷和胰岛素抵抗两种情况，建议早期联合应用作用机制不同的药物，使之发挥药物之间的协同作用，并最大限度减少药物不良反应，更好地控制血糖、保护胰岛β细胞功能和改善胰岛素抵抗。一般联用2种作用机制不同的降糖药物，最多可用3种药物。若还不能满意控制血糖，就应及时加用胰岛素治疗。

　　在联合方案中，磺脲类与双胍类联用最常见；磺脲类与α-糖苷酶抑制剂联用更利于控制餐后血糖；餐时血糖调节剂与双胍类联用可使波动的血糖显著降低。

　　此外，胰岛素治疗 不仅疗效好而且副作用较小。有些患者误认为使用胰岛素会上瘾，这是一个错误的认识，实际上，使用胰岛素不会上瘾。胰岛素治疗时间可长可短，根据病情，可随时选用胰岛素或改用口服降糖药。目前，多项研究均显示，对于早期2型 患者应用胰岛素强化治疗，可保护胰岛β细胞功能，在很大程度上延缓 的进程，早期胰岛素强化治疗能使部分新诊断的2型 人免除服药困扰，诱导出停药数月甚至数年血糖依然维持正常的“蜜月期”效果。

　　了解新药新知

　　新药作用机制

　　DPP-Ⅳ抑制剂和GLP-1类似物起效都基于肠促胰素，但其作用机制不完全相同，两种药物分别为内源性和外源性肠促胰素。

　　GLP-1类似物（如利拉鲁肽和艾塞那肽） 肠促胰素包括GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）。在食物营养刺激下，GLP-1主要由远端肠道的L细胞分泌，而GIP主要由近端肠道的K细胞分泌。GLP-1可促进胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌而使血糖降低；当血糖降低时，其促进胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌的效应逐渐减弱，从而避免低血糖发生。GLP-1除起到平衡胰岛素与胰高血糖素分泌的重要作用，还对胰岛β细胞有一定的保护作用。体外试验证实，GLP-1可以促进胰岛β细胞增殖，增加胰岛β细胞数量。同时，此类药可延缓胃内容物的排空，亦可直接作用于下丘脑食欲调节中枢进而降低患者食欲，对肥胖的 患者减轻体重大有裨益。总之，GLP-1可通过改善血糖、体重、血压和血脂等心血管危险因素和直接改善血管内皮功能等作用发挥心血管保护效应。

　　DPP-Ⅳ抑制剂（如西格列汀、维格列汀和沙格列汀） 人体内的肠促胰素（GLP-1和GIP）都在数分钟（分别为2分钟和7分钟）内即可被DPP-Ⅳ裂解灭活，DPP-Ⅳ抑制剂可通过阻断该效应而使内源性肠促胰岛素水平升高。此外，DPP-Ⅳ抑制剂还可增加β细胞对葡萄糖刺激的敏感性和早时相胰岛素分泌，而不增加胰岛素分泌总量，改善β细胞的功能。该药还可减少α细胞不适当的胰高糖素分泌，降低空腹和餐后血糖，且总体上此药不增加体重或轻度减轻体重。研究显示，DPP-Ⅳ抑制剂的低血糖事件发生率极低。

　　适应证及禁忌证

　　这两类新药主要用于自身胰腺有一定功能的2型 患者。GLP-1类似物只能皮下注射，与胰岛素不同，其注射剂量已固定，一般建议利拉鲁肽第1周皮下注射0.6 mg/d，第2周起调整至皮下注射1.2 mg/d；艾塞那肽第1个月每日皮下注射2次，每次5 μg，1个月后增至每日皮下注射2次，每次10 μg。DPP-Ⅳ抑制剂为口服药。

　　GLP-1类似物最常见的副作用是胃肠道反应（如恶心和呕吐等）。有甲状腺髓样癌及多发性内分泌腺瘤病Ⅰ型家族史者不建议用利拉鲁肽。少数患者服用DPP-Ⅳ抑制剂可出现上呼吸道感染、头痛及腹泻。

　　(上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科 上海市内分泌代谢病临床医学中心 洪洁 宁光)