由于抗生素使用的增加导致抗生素相关性腹泻(antibiotic-associateddiarrhea，AAD)发生率越来越高[1]，其主要危险因素为年龄与住院。老年人由于基础疾病多，合并感染时病情较重，抗生素的使用级别高，且多为联合应用，同时其肠道菌群老化，胃肠黏膜萎缩，因此成为AAD的高发人群。AAD可致腹泻、电解质紊乱、脓毒症、感染性休克，甚至中毒性巨结肠的发生，需入住ICU，甚至引起死亡[2]。因此，AAD的治疗得到越来越多人的关注。目前临床上对AAD采用多种非抗生素策略，其中益生菌与抗生素同时给药也被作为一种潜在的预防AAD的措施之一。本研究就应用微生态制剂酪酸梭菌肠球菌三联活菌片预防≥80岁的老年人AAD的相关资料进行分析，观察其预防AAD的疗效。

        1 对象与方法

        1.1　研究对象 纳入2014年9月至2015年10月间我院老年呼吸科收治因感染入院的老年患者。入组条件：(1)年龄≥80岁;(2)近4周未使用抗生素;(3)入院后因病情需要使用抗生素，疗程≥1周;排除标准：(1)因各种原因所致腹泻或消化道出血患者;(2)经我科再转入ICU患者。所有患者均知情同意。

        1.2　研究方法 入组老年患者采用随机分配的方式进入干预组和对照组。干预组患者在开始抗感染治疗的同时予以口服酪酸梭菌肠球菌三联活菌片(适怡，惠州市九惠制药有限公司)，400mg/次，3次/d，停用抗生素后继续服用1周停药。对照组给予安慰剂与抗生素治疗。2组患者益生菌制剂与抗生素间隔2h使用，温水送服。本研究获本院伦理委员会批准。

        1.3　诊断标准 AAD诊断标准根据2001年卫生部发布的《医院感染诊断标准》。艰难梭菌相关性腹泻(clostridiumdifficileassociateddiarrhea，CDAD)诊断标准：提取患者大便进行AB毒素检测明确诊断。

        1.4　观察指标

        观察2组患者从接受抗生素至抗生素停用后8周内AAD发生率、AAD的发生时间、病情严重程度(腹泻次数、大便性状、持续时间、电解质紊乱例数、并发CDAD例数)及药物不良反应。

        1.5　统计学分析

        采用SPSS19.0软件，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验。计数资料以率表示，组间比较采用秩和检验或卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。

        2 结 果

        2.1　2组一般情况比较

        共计153例患者纳入本研究，其中干预组75例，年龄80～92岁，平均(85.67±4.36)岁;对照组78例，年龄81～93岁，平均(86.20±5.21)岁。2组患者疾病史、治疗靶标、抗生素使用种类及治疗疗程比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

        2.2　2组AAD发生情况的比较

        干预组与对照组AAD发生率分别为16.0%(12/75)和30.8%(24/78)，2组比较差异有统计学意义(X2=4.64，P=0.031)。对AAD的发生时间进行分段分析发现，对照组在使用抗生素早期即5d内AAD的发生率最高，达41.7%，而干预组AAD发生高峰时间较对照组延迟，在6～14d达66.7%。虽然2组AAD出现的达峰时间有异，但差异无统计学意义(X2=1.29，P=0.731)。

        2.3　2组腹泻严重程度比较

        2组腹泻次数无明显差异，每天约5～10次。但干预组大便多呈稀糊便(9例)，少有蛋花样便或水样便(3例);对照组发生腹泻时多为稀糊样便，很快转为蛋花样或水样便(22例)。2组均未出现脓血样便。2组AAD持续时间比较，干预组短于对照组，差异有统计学意义(Z=-2.719，P=0.0056)。病程中2组电解质紊乱发生率、发生CDAD病例数差异均无统计学意义。

        2.4　2组不良反应发生率的比较

        干预组与对照组均未见明显不良反应发生。

        3 讨 论

        ≥80岁的老年患者为AAD高发人群。一旦发生严重AAD，可导致水电解质紊乱及肠功能衰竭，甚至引起多脏器功能衰竭，增加住院费用及死亡率[3]。因此如何有效预防≥80岁老年患者AAD的发生，对于减少抗生素使用的并发症及节约医疗资源有重要意义。

        老年人与健康成年人相比，病理生理情况复杂，多种因素导致其肠黏膜细胞增殖下降、萎缩、绒毛萎缩及肠道黏膜屏障破坏[4]。且肠道菌群的构成和多样性发生了很大的变化。研究发现，老年人粪便肠道菌群发生改变，双岐杆菌和乳酸杆菌明显减少，而肠球菌和产内毒素的阴性杆菌数量明显增加[5-7]。≥80岁老年人合并感染时病情较重，多采用联合广谱抗菌药物治疗。本研究中两药联合治疗占73.86%，使得脆弱的肠道微生态进一步被破坏，需氧菌或者一些路过菌(如艰难梭状芽孢杆菌)大量繁殖，需氧菌和厌氧菌的比例明显失衡，因而更易发生AAD。本研究中对照组与干预组AAD发生率分别为30.8%与16.0%，与文献报道近似。

        目前对益生菌制剂能否预防AAD发生存在一定的争议。Song等[8]进行了一项前瞻、随机、双盲、多中心的研究，来评估乳杆菌(Lacidofil@cap)能否预防成年患者AAD发生。该研究共计纳入214例因呼吸道感染、需要接受抗生素治疗的患者。结果发现使用乳杆菌并未降低AAD的发病率(3.9%比7.2%，P=0.44)，但是乳杆菌组报道排便频率无改变的患者更多(48.5%比31.5%，P=0.01)。作者也分析了该研究的局限性，例如抗生素治疗后仅随访了2周，而AAD在抗生素停用后2月亦可能发生，因此有些病例被漏诊。Pozoni等[9]研究发现布拉酵母菌并不能有效预防老年住院患者AAD的发生。但是近期多篇meta分析认为预防性使用益生菌能减低AAD以及艰难梭菌感染(Clostridiumdifficileinfection，CDI)的发生率[10-11]。Pattani等[10]共计纳入16个临床研究进行荟萃分析，结果提示：使用益生菌(乳酸杆菌为主)能明显降低住院患者AAD(RR=0.61，95%CI：0.47～0.95)与CDI(RR=0.37，95%CI：0.22～0.61)发生的风险。

        本研究为前瞻平行对照研究，发现干预组与对照组均出现AAD，但对照组AAD发生率高达30.8%，干预组仅16.0%，干预组明显低于对照组，2组差异有统计学意义(P<0.05)。而且对照组AAD发生时间多在应用抗生素早期，即5d内发生，而干预组的发病高峰在6～14d。在对2组发生AAD患者病情进行仔细分析发现，对照组出现AAD时临床表现较干预组更重。虽然2组腹泻次数相近，但干预组大便性状为稀糊便为主，给予口服补液盐或静脉补液预防脱水。重度腹泻时予以停用抗生素、口服蒙脱石散、规范补液方案、及时纠正电解质紊乱和酸碱失衡处理。因此2组都出现电解质紊乱病例，但发生率相近，无明显差异。

        虽然对照组在AAD发生时予以积极处理并加用益生菌制剂，但其发生AAD持续时间仍较干预组明显延长，说明AAD的病程一旦启动，付出的相关医疗服务更多，因此预防AAD的发生不容忽视。CDAD是由艰难梭菌感染引起的AAD，被认为是危及生命的严重腹泻，约占AAD的15%～9%[12]。在美国CDAD每年医疗费用估计为30亿美元，因此给医疗卫生保健系统带来沉重负担[13]。值得关注的是，目前欧洲、美国、加拿大已有高毒性核糖型艰难梭菌027株报道[14]。我们的研究发现干预组与对照组均有2例患者由大便AB毒素检测证实为难辨梭状杆菌感染，给予暂禁食、停用抗生素、口服益生菌、甲硝唑或万古霉素处理后治愈。虽然2组未出现因AAD直接导致死亡的病例，这可能与我们未收入转入ICU的患者有关，但住院时间明显延长，其中最长1例治疗时间长达45d之久，大大增加了住院费用。另外我们发现由于长期卧床的≥80岁老年患者增多，反复抗生素使用不能避免，而发生过AAD的患者再发AAD的风险明显增加。

        本研究使用的微生态制剂为酪酸梭菌肠球菌三联活菌片，是目前临床最常用的益生菌，由酪酸梭菌、乳酸菌、糖化菌3种活菌组成的复方制剂。酪酸梭菌是新一代芽胞类微生态制剂，具有对胃酸、胆汁酸有更好的耐受、能较长时间常温保存，直接补充肠道营养物质等优点[15]。目前认为三联活菌片通过以下机制来预防AAD：3种活菌在肠道内有共生作用，能产生各种有机酸，如酪酸梭菌产生酪酸、醋酸、乳酸等，乳酸菌能产生乳酸，均能抑制有害菌生长，糖化菌产生淀粉糖化酶、蛋白分解酶可促进消化，并使乳酸菌、双岐杆菌增殖活化，能补充正常优势菌，纠正菌群失衡，从而使紊乱的肠道菌群正常化，修复肠道屏障。因此能预防和减少老年患者AAD的发生，减轻腹泻症状，缩短病程。

        综上所述，虽然目前对于益生菌对AAD的预防效果存在一定的争议，但是我们的研究观察到采用益生菌制剂与抗生素同时使用能降低AAD发生率，同时减轻AAD症状，而且用法简单，服用方便，可以作为AAD预防措施应用于临床。另外要注意对高龄腹泻患者积极进行大便常规、菌群分析、AB毒素的检测，同时加强出入量的监控，维持电解质稳定及酸碱平衡。