老年人既是心房颤动(房颤)的好发人群，也是房颤发生的特殊人群，由于老年人老化、复杂的基础疾病和多重药物治疗，存在复杂的病理生理机制和药物代谢动力学的特殊性，在血栓风险增高的同时，出血风险也显著增加，抗凝预防血栓治疗的收益与增加出血风险间的平衡，成为临床医生关注的重点。目前，对于不同年龄阶段、不同疾病基础、不同脆弱程度和应用不同抗凝药物的老年房颤患者，评价血栓、出血风险，确定抗凝治疗的获益多少(风险/收益比)的随机对照研究(RcT)数量稀少。老年人特别是高龄老年人发生房颤时，是否接受抗凝治疗、如何选择药物和剂量调控以及治疗时的注意事项，既有原则，又有细节。

        口服抗凝药物治疗(OAc)，包括维生素K拮抗剂-华法林和非维生素K拮抗剂，后者也称新型口服抗凝剂(NOAcs)，包括直接凝血酶抑制剂(达比加群酯)和Xa因子抑制剂，如利伐沙班，阿哌沙班和依度沙班等。而新近推出的NOAcs，显示出至少不略于华法林的疗效和更好的安全性，已经被指南推荐用于房颤的抗栓治疗[1]。然而，在一些特定人群，如老年人，由于老化、器官功能减退及合并多种疾病，包括慢性肾脏病(cKD)、冠心病(cAD)等，以及多重药物和体质脆弱等，对抗凝治疗的净收入收益带来新的挑战。

1

        老年房颤患者NOAcs与华法林比较

        老化是房颤的主要危险因素之一，>80岁老年人患病率为9%～10%，显著高于<50岁人群的0.1%[2]。老年房颤的卒中风险也增加了4～5倍[2-4]。然而，老年房颤患者的OAc常常伴随着出血风险的显著增加[5]。

        华法林用于预防房颤时的血栓事件已有多年历史。新近研究显示，NOAcs预防卒中和体循环栓塞的效果，至少不低于华法林，而主要出血风险则等同或低于华法林[6-9]。4项经典研究的老年亚组分析也得出相同结论，肯定了NOAcs的优势。≥75岁卒中/体循环栓塞和主要出血发生率均较<75岁人群明显增加。≥75岁人群中，与华法林相比，NOAcs既不降低卒中/体循环栓塞风险，也不降低出血风险。但2类药物主要出血风险的比较，不同研究的结论不同。RE-LY研究入选平均年龄71.5岁且cHADS2积分2.2的房颤患者，与华法林比较，达比加群酯150mg，2次/d，降低卒中/体循环栓塞风险(HR=0.66;p<0.001)，主要出血风险相似(HR=0.93;p=0.31)[6]。

        ≥75岁老年人，达比加群酯150mg，2次/d，获得了与整体人群相同的卒中/体循环栓塞风险下降(HR=0.67;p=0.81)。与华法林比较时，达比加群酯150mg，2次/d，<75岁人群的主要出血风险更低(HR=0.70;p<0.001)，≥75岁人群则增加(HR=1.18;p<0.001)[10]。

        ROcKET-AF研究对象平均73岁，cHADS2积分3.5，相比于华法林，利伐沙班治疗后的卒中/体循环栓塞发生率更低(HR=0.79;95%;p<0.001)，出血事件相似(HR=1.03;p=0.44)[7]。也有研究表明，利伐沙班降低卒中、体循环栓塞的疗效与华法林相似(HR=0.80;p=0.3)，两者出血风险也相似[7，11]。≥75岁的人群中，阿哌沙班与华法林的卒中/体循环栓塞发生率相似，但无论<75岁或≥75岁的人群，阿哌沙班的出血风险都更低[8，12-13]。<75岁人群中，依度沙班60mg/d(绝对风险下降0.8%)和30mg/d(绝对风险下降1.7%)的主要出血发生率更低。≥75岁的人群中，依度沙班60mg/d(绝对风险下降0.8%)和30mg/d(绝对风险下降2.6%)有着与华法林相同的低出血发生率[14]。

        另外，4种NOAcs研究的荟萃分析，也肯定了NOAcs良好的风险/收益比[15]。不适合华法林的房颤患者，阿司匹林能降低20%的卒中/体循环栓塞风险[16]。AVERROES是唯一比较NOAc(阿哌沙班)与阿司匹林的RcT研究，入选者平均70岁，cHADS2积分2.0，相比于阿司匹林，阿哌沙班治疗后的卒中/体循环栓塞发生率更低(HR=0.45;p<0.001)，出血风险则无差别(HR=1.13;p=0.57)[17]。与阿司匹林比较，≥75岁的群体中，阿哌沙班有着更低的卒中/体循环栓塞发生率(2%/年比6.1%/年，p=0.08);无论<75岁(0.9%/年比1%/年，p=0.85)还是≥75岁(2.6%/年比2.2%/年，p=0.85)的群体，主要出血事件发生率均与阿司匹林相同。因此，在>75岁又不能接受华法林的人群中，阿哌沙班是一个良好的替代选择。

        总之， >75岁的老年人，NOAcs预防卒中和体循环栓塞的风险/收益比优于华法林，但达比加群酯150mg，2次/d，可能增加出血风险，应慎重使用。目前，在老年人中，尚缺乏比较不同NOAcs疗效和安全性的横向对比研究。

2

        房颤合并cKD患者NOAc与华法林的比较

        cKD也是房颤的主要危险因素之一。肾功能恶化时，卒中风险增加2～3倍。另外，cKD患者主要出血风险也增加2倍[18]。cKD时OAc预防卒中的依据，并非来源于RcT研究，但危险/收益比却得到了临床研究亚组分析的支持[15]。SpAF研究的亚组分析入选cKDⅢ 期患者，与阿司匹林和小剂量华法林比较，标准剂量华法林[国际标准化比值(INR)2～3]降低了卒中和体循环栓塞风险。目前，Acc/AHA/HRS房颤指南，建议华法林可用于严重cKD和透析患者，但需调整剂量并控制INR在2～3范围内。另外，美国FDA也批准了NO-Acs可用于合并cKD的房颤患者。

        Acc/AHA/HRS房颤指南指出，预防房颤卒中风险时，若肌酐清除率(crcl)>30ml/min，推荐达比加群酯150mg，2次/d;crcl15～30ml/min时，减量为75mg，2次/d;crcl<15ml/min或已接受血液透析，不推荐应用。在美国，达比加群酯110mg，2次/d，没有被广泛接受。利伐沙班20mg，1次/d，用于crcl>50ml/min的患者，15mg1次/d用于crcl15～50ml/min时，crcl<15ml/min或接受血液透析后，也不推荐使用。阿哌沙班5mg2次/d，当存在下列>2个条件(血肌酐>1.5mg/dl， 年龄>80岁，体质量<60kg)时，减量为2.5mg，2次/d。指南不推荐阿哌沙班用于crcl<25ml/min的患者。但FDA基于药代动力学和药效学的研究结果，同意可在这样的人群中使用阿哌沙班。自美国FDA同意依度沙班60mg，1次/d用于crcl50～95ml/min及30mg，1次/d用于crcl15～50ml/min的患者后，Acc/AHA/HRS房颤预防卒中的指南尚未更新，未对上述问题加以评价。

        达比加群酯推荐用于cKD患者，是基于RE-LY研究的亚组分析[16]。达比加群酯约80%～85%经肾脏清除，中度cKD时，血浆浓度增加1.7倍，此时不需要调整药物剂量。然而，血浆药物浓度的波动，增加了出血的风险，老年人尤为明显。另外，在急性肾衰时，为了避免药物毒性和出血风险，应停止达比加群酯的使用。

        推荐利伐沙班用于cKD患者，是基于对ROcKET-AF研究的亚组分析结果[7]。在中度cKD患者中，利伐沙班的收益优于华法林。当crcl15～30ml/min时，基于对于药物浓度的研究，推荐利伐沙班15mg，1次/d，但利伐沙班用于crcl<30ml/min或透析的患者，目前还缺乏临床研究支持[19]。利伐沙班66%经肾脏排泄，中度cKD时血浆浓度升高12%，此时需要减量至15mg，1次[19]。crcl水平波动也增加利伐沙班的血浆浓度，增加出血风险，老年人尤为明显。同样，当发生急性肾功能衰竭时，也应停用利伐沙班。

        推荐阿哌沙班用于cKD患者，是参照对于AVERROES和ARIS-TOTLE研究结果。在中度cKD患者中，阿哌沙班可替代华法林。27%的阿哌沙班经肾脏清除，crcl波动若合并其他2种情况，则需要下调药物剂量(年龄≥80岁，体质量<60kg)。

        自FDA同意依度沙班60mg，1次/d(crcl50～95ml/min)和30mg，1次/d(crcl15～50ml/min)用于房颤患者以来，Acc/AHA/HRS房颤预防卒中指南尚未更新。EN-GAGE-TIMI48研究[9]比较了高强度依度沙班(60mg，1次/d，30mg，1次/d用于crcl30～50ml/min，体质量<60kg或联合异博定或奎尼丁)或低强度依度沙班(30mg，1次/d，15mg，1次/d用于crcl30～50ml/min，体质量<60kg或联合使用异搏定或奎尼丁)的疗效。结果提示，中度cKD患者，依度沙班也可替代华法林使用。依度沙班50%经肾脏清除，中度cKD时，推荐降低依度沙班剂量为30mg，1次/d，crcl波动增加依度沙班血药浓度，可能增加出血倾向，老年患者更为显著。

        总之，cKD患者中，NOAcs预防卒中和体循环栓塞时，风险/收益比与华法林相似，应该密切监测肾功能变化，及时调整药物剂量。

1

        CAD 患者NOACs 与华法林的比较

        受到多重心血管危险因素的共同作用，cAD与老化和房颤密切相关，估计cAD患者中有约20%～45%的人合并房颤。急性冠脉综合征(AcS)多由于斑块破裂和血管内血栓形成而导致，通常需要应用抗血小板药物和抗凝药物[20]。理论上讲，AcS发生后，抗血小板治疗基础上加NOAcs可以额外获益。ATLASAcS-TIMI46研究[21]，评价了AcS后利伐沙班加双抗血小板药物(DApT)，与单一抗血小板治疗相比，心肌梗死(MI)、心血管死亡和卒中风险进一步下降31%(p=0.027)。然而，ATLASAcS-TIMI46中，与标准治疗相比，利伐沙班存在剂量依赖性的出血风险增加(HR=2.21，3.3，3.6，5.0;p<0.0001)。ATLASAcS-2TIMI51调查了近期AcS患者接受利伐沙班，5mg/d或2.5mg/d的疗效和安全性，结果发现，2种剂量下的利伐沙班均降低了MI和心血管死亡风险(8.9%/年比10.7%/年，p=0.008)，但出血发生率增加(2.1%/年比0.6%/年，p<0.001)[26]。一项包括STEMI的亚组分析显示，与对照组比较，利伐沙班组的心血管死亡、MI和卒中复合终点较少(8.4%/年比10.6%/年，p=0.019)，但心血管死亡下降仅出现在2.5mg组(2.2%/年比3.9%/年，p=0.006)，而非5mg组。2种剂量均伴随着主要出血事件增加(2.2%/年比0.6%年，p<0.001)[23]。利伐沙班2.5mg，2次/d，联合DApT，仅在欧洲适用于AcS患者，美国未予批准。

        其他NOAcs都不像利伐沙班那样适合于AcS。多个研究结果一致，阿哌沙班用于AcS时增加主要出血事件，也不减低MI和心血管死亡风险[24]。

        1项AcS患者应用依度沙班的临床试验计划开展，后因故延迟。AcS时达比加群酯应用增加出血风险，但增加MI危险性的发现更引起人们的重视。一项随机、双盲试验，入选STEMI和NSTEMI患者，在DApT的基础上，加用达比加群酯的主要出血事件风险呈剂量依赖性增加(HR=1.77;2.17;3.9;4.2)。在第1周和第4周，2种剂量下达比加群酯均显著下调了反映凝血活性的D-二聚体浓度，分别下降37%和45%(p<0.001)。死亡、MI和卒中复合终点发生率，达比加群酯110mg(3%)和150mg(3.5%)比对照组更低(3.8%)[25]。另有研究显示，西米拉坦和达比加群酯都存在一定程度增加MI风险的趋势，提示直接凝血酶抑制剂，可能存在非类效应[6，26]。1项Danish登记研究，入选13914例房颤患者，与华法林比较，达比加群酯150mg(HR=0.40，95%cI：0.21～0.70)和110mg(HR=0.30，95%cI：0.18～0.49)均降低MI风险[27]。然而，另一项更大规模的真实世界研究，入选134414药物治疗的患者，与华法林相比，达比加群酯增加MI风险(HR=0.92;p=0.29)[28]。然而，作为Xa抑制剂的利伐沙班和阿哌沙班与空白对照组比较，并未增加主要心血管事件[29]。

        观察研究，AcS患者接受抗血小板治疗基础上加入OAc，未发现增加出血风险。联合NOAcs和阿司匹林，能够降低主要心血管事件达30%，同时增加出血风险达79%。同样，若将NOAcs联合阿司匹林和氯吡格雷，可以降低主要心血管事件13%，同时增加主要出血事件达134%[29]。但prasugrel和Ticagrelor联合NOAcs抗凝药物时，预防卒中、体循环栓塞和冠脉事件的疗效及出血风险的总体收益，还需要研究进一步评价。

        对于稳定性cAD患者，未发缺血事件>12月，合并房颤并cHA2DS2-VASc评分≥2，此时，应该使用华法林。

        当与ROcKET-AF[7]、ARIS-TOTLE[8]和ENAGAGETIMI-48[9]试验中的华法林比较时，利伐沙班(0.9%/年比1.1%/年;p=0.12)、阿哌沙班(0.5%比0.6%，p=0.4)、依度沙班2种剂量(60mg，0.7%/年比0.75%/年，p=0.13;30mg，0.9%/年比0.75%/年，p=0.13)的MI发生率相似。对于稳定性cAD而言，应用NOAcs特别是Xa因子抑制剂时，不添加阿司匹林应该更加有利。而cAD患者应用达比加群酯结论不一，需要考虑预防卒中的有利影响，及可能增加MI风险的负面作用。同时应用阿司匹林、其他p2Y12抑制剂或联合NOAcs治疗，可能显著增加出血风险。

4

        结 语

        老年人，尤其是年龄>75岁的房颤患者的卒中预防，由于既存在卒中和体循环栓塞的高危风险，也有出血的高风险，因而，是否选择抗凝剂及如何选择抗凝剂，显得更为复杂。尽管NOAcs的一些重要特性，显示出其优于华法林的优势，但在合并多重疾病的老年患者中应用，仍然受到一定限制，需要根据具体情况，慎重选择。