病史及诊断

        病史

        主诉患者男，62岁，主因“肛周湿疹样皮损10余年，发现左侧腹股沟肿物3月余，便血2周”于2015年3月26日入我院。

        现病史患者2005年发现左侧肛周皮肤湿疹样病变，伴瘙痒，病变范围2~3cm，外院诊断“湿疹”，予"“局部涂药”疗效不佳，病变逐渐增大，未予重视。

        2014年12月，发现左侧腹股沟黄豆大小肿物，伴发热，最高38℃，外院诊断“淋巴结炎”，予抗生素治疗未见明显好转，肿物渐长至鹌鹑蛋大小。

        2015年2月10日，在外院行肛周皮肤病理活检，诊断Paget’s病，累及附属器，基底净，侧切缘不净。

        2015年3月4日，外院腹盆平扫CT示直肠远端肠壁不规则增厚，可符合癌，左侧腹股沟淋巴结肿大;盆腔磁共振扫描(MRI)示肛门左侧皮肤改变，可符合恶性病变，直肠乙状结肠交界处病变，须警惕癌，左侧闭孔区、左侧腹股沟区多发转移淋巴结。

        2015年3月6日，电子结肠镜检示直肠至乙状结肠见一隆起肿物(距肛门缘13~16cm)，基底宽无活动性，表面黏膜充血、粗糙、糜烂，病变质脆触之易出血;结肠多发息肉。病理诊断：(直肠至乙状结肠)中分化腺癌，结肠黏膜腺管状腺瘤。镜检后患者逐渐出现便中带血，自觉大便变细，无腹痛、腹胀。

        2015年3月20日行左侧腹股沟淋巴结穿刺，细胞学涂片可见癌细胞;病理诊断：纤维脂肪组织，局部见小灶退变的腺管样结构，结合病史符合腺癌浸润。腹股沟淋巴结活检病理示局部见小灶退变的腺管样结构，免疫组化结果显示为血管内皮分化，未显示明确上皮分化，目前诊断癌证据不足。

        现为进一步诊治收入我院。患者近半年体重下降14kg，体力尚可。

        既往史2型 病史1年，否认家族肿瘤相关疾病病史。

        体格检查卡氏评分(KPS)90分，肛缘左侧大片湿疹样皮损，约10cm×8cm(图1a)，局部糜烂、渗出;左侧腹股沟可及5cm×2cm质硬淋巴结，触痛(+)。肛诊：进指8cm，未触及肿块，退指有血染。

        图1 肛周皮损治疗前后变化(a全身化疗前;b7程化疗后;c直肠癌术后1个月)

        辅助检查血常规、尿常规、肝功能、肾功能均显示正常。大便潜血阳性。肿瘤标志物：癌胚抗原(CEA)18.33ng/ml，糖类抗原(CA)19-9、CA125、CA242、CA72-4均正常。腹股沟淋巴结B超示左侧腹股沟多发淋巴结肿大，较大者5.8cm×2.5cm，形态欠规则，转移不除外。胸腹盆增强CT(图2a)示直肠壁局限性增厚，邻近脂肪间隙模糊，周围筋膜未见明显增厚，符合直肠癌改变;左侧盆腔内及左侧腹股沟多发肿大淋巴结，转移可能。全身骨显像未见明显异常。

        图2 腹股沟淋巴结治疗前后变化(a全身化疗前;b7程化疗后;c直肠癌术后1个月)

        我院会诊外院活检病理：(肛周皮肤)符合Paget’s病，累及皮肤附属器，底切缘净，两侧切缘可见病变;免疫组化示CDX-2(-)，细胞角蛋白(CK)20(+)，CK7(+)，大囊肿病液体蛋白15(GCDFP-15)(+)，HMB45(-)，提示为顶浆分泌型;(肠镜活检)中分化腺癌，锯齿状腺瘤;(腹股沟淋巴结活检)脂肪纤维组织内可见少许异型腺管，组织有挤压，难以判断性质，不除外皮肤附属器或腺癌浸润，建议结合临床表现，必要时再次送检。

        诊断

        直肠乙状结肠交界处癌、肛周Paget’s病

        问题为导向的多学科讨论

        主持人提问

        白春梅教授白春梅教授：该患者直肠乙状结肠交界处癌、肛周Paget’s病(perianalPaget’sdisease，pPD)诊断明确。

        文献报告，pPD的发病率很低，在肛门疾病中少于1%，在所有Paget’s病中少于6.5%，但pPD伴发结直肠癌的发生率(40%~60%)却较高，且二者的发病顺序可先可后，亦可同时出现，在发病间隔长的病例中，二者间隔可达10年或15年。

        病理科意见

        北京协和医院周炜洵副教授Paget’s病又称湿疹样癌，是一种不常见的发生于皮肤内的腺癌，可分为乳腺Paget’s病和乳腺外Paget’s病(EPD)两大类。乳腺Paget’s病是由位于乳头和乳晕下方的导管内癌或浸润性癌扩散至表皮所致，但对女性外阴、男性阴茎和阴囊、腋窝、眼睑、腹股沟、肛周或外耳道等一些乳腺外部位的EPD，其组织发生有争议。

        目前认为，EPD中的Paget’s细胞有3种来源：①来源于组织下方的顶浆分泌性腺癌或外分泌腺性腺癌，特别是汗腺癌;②来源于表皮内的原位腺癌;③由伴发同时性或异时性的邻近脏器肿瘤向表皮内扩散所致。因此，免疫组化检查在判断来源上十分重要。

        最常用于诊断的免疫标志物是CK7、CK20、GCDFP-15、HMB45和S100蛋白。CK20在消化道肿瘤(如：直肠癌、胃癌、胰腺癌和胆道癌)中有阳性表达，在卵巢黏液性肿瘤、泌尿生殖道的移行细胞癌和皮肤麦克尔细胞癌中也有阳性表达。GCDFP-15则多分布于腋下、外阴、眼睑和耳道的一些顶浆分泌的腺体和伴有大汗腺样化生的乳腺导管上皮内。CK7在pPD和部分直肠腺癌中均可表达，因此对区分pPD类型无实际价值，但是CK7能较好地识别单个的Paget’s细胞。HMB45和S100可以区分pPD和原位的类Paget样恶性黑色素瘤，黑色素瘤细胞在此类染色中为阳性。

        针对该患者，结合肛周皮肤病理及免疫组化分析，Paget’s病应考虑由来源于组织下方的顶浆分泌性腺癌所致，倾向于与近期诊断的肠癌为两种独立的疾病。

        患者外院所送腹股沟淋巴结标本中未见明确淋巴结结构，故无法判断是否存在淋巴结转移。

        基本外科意见

        北京协和医院肖毅教授患者虽然腹股沟淋巴结活检未找到肿瘤细胞，但结合多项影像学检查的结果，腹股沟淋巴结肿大仍应高度怀疑转移。但直肠乙状结肠交界处癌位置较高，极少转移至腹股沟淋巴结，而pPD若出现转移，常可累及腹股沟淋巴结。因此从来源说，考虑腹股沟淋巴结由pPD转移的可能性大;按照pPD的分期和治疗原则，该患者应为Ⅲ期，需要行腹股沟淋巴结清扫和腹会阴联合切除/局部扩大切除术。而根据目前检查结果，该患者的直肠癌亦可行手术切除。若先行手术，因切除范围广、功能性损坏大及永久性肠造口等因素，对患者术后的某些正常功能如排便功能、性功能等影响较大，会严重影响患者术后的生活和生存质量。因此可暂缓手术，先行放化疗，若肿瘤有缩小，再行手术可减少创伤，更为妥当。

        肿瘤内科意见

        中国医学科学院肿瘤医院王金万教授同意北京协和医院病理科、基本外科的观点。

        患者合并高位直肠癌及肛周Paget’s病(pPD)，腹股沟淋巴结首先考虑为pPD转移所致，暂无法行手术切除，可予内科保守治疗。文献报告，放化疗和(或)全身化疗[如5-氟尿嘧啶(5-FU)、奥沙利铂联合5-FU]可用于侵袭性pPD，但均为个例报告，有待进一步证实。因需要兼顾直肠癌的治疗，建议选择奥沙利铂联合5-FU的方案。需要注意的是，pPD虽然恶性度较低、进展缓慢，但一旦出现转移，对放化疗效果较差。

        放疗科意见

        北京协和医院胡克副教授若患者全身化疗疗效不佳，可考虑局部加用放疗，放疗野可包括盆腔及腹股沟淋巴结区域。因放疗照射范围大，所以，毒副反应也会较大，因此，建议该患者的放疗时机根据化疗疗效再定。

        意见总结

        白春梅教授该患者以肛周湿疹样皮损为首发症状，10年后因腹股沟淋巴结肿大确诊为pPD，并伴发直肠恶性肿瘤，证实了pPD为一种具有侵袭性的低度恶性肿瘤，提示肛门生殖器周围皮损若局部外用药物疗效不佳时，应取活检除外pPD。治疗上，因直肠癌与pPD、转移的腹股沟淋巴结距离较远，若先手术切除，创伤太大。先予奥沙利铂、亚叶酸钙联合5-FU(FOLFOX)或卡培他滨联合奥沙利铂(XELOX)方案化疗，若疗效不佳，再联合局部放疗。

        后续治疗

        患者于2015年4月8日开始行FOLFOX方案化疗，自第1个疗程开始，患者肛周皮肤渗液渐消失，病变皮损范围持续缩小，便血消失。3个疗程后直肠占位病变较前明显退缩，左侧盆腔内及左侧腹股沟区多发肿大淋巴结较前缩小，病情评估为部分缓解(PR)。考虑到化疗疗效好，故暂缓放疗，7个疗程化疗后再次评估前述病灶，显示继续缩小(B2版图1b、2b)。

        2015年8月25日，患者于北京协和医院基本外科行直肠癌切除术，术后病理证实为高-中分化腺癌，分期为pT2N1a。

        2015年9月18日，患者pPD较前加重(B2版图1c)，左侧腹股沟淋巴结较前有所增大(B2版图2c)，继续FOLFOX方案化疗一度好转。遂于12个疗程FOLFOX方案化疗结束后，序贯卡培他滨口服，但在第1个疗程卡培他滨口服过程中，患者再次出现左侧腹股沟淋巴结增大，伴局部皮肤红肿、皮温升高，此时肛周皮损未加重，重复腹股沟淋巴结活检，病理考虑为淋巴结转移性腺癌。免疫组化提示CDX-2(-)，细胞角蛋白20(CK20)(-)，CK7(+)，大囊肿病液体蛋白15(GCDFP-15)(-)，HMB45(-)，S-100(-)，Villin(-)，AE1/AE3(+)，癌胚抗原(CEA)(+);RAS基因检测为野生型。结合免疫组化结果，患者直肠癌腹股沟淋巴结转移或pPD腹股沟淋巴结转移尚不能明确。建议放疗科就诊，但患者自行转诊外院接受西妥昔单抗联合伊立替康+亚叶酸钙+5-FU(FOLFIRI)方案治疗1个疗程，无效，更换为局部治疗(具体不详)，效果仍不佳。

        思考

        本文介绍了1例罕见的pPD伴发高位直肠癌、腹股沟淋巴结转移的病例，遗憾的是，由于光镜下形态及免疫组化结果的不典型，无法经病理明确腹股沟淋巴结转移来源，但结合临床特点和治疗疗效，我们高度怀疑腹股沟淋巴结转移是来自pPD。

        另外，术后不到1个月，患者pPD复发，证实pPD伴发直肠癌诊断，即患者同时存在两种疾病，而不是因果关系。

        综上可知，晚期Paget’s病的治疗非常棘手，目前有效治疗药物缺乏。早期诊断，综合治疗，可能会改善患者预后。对晚期Paget’s病，尚需要在治疗过程中积累更多的经验。