ER+乳腺癌约占所有乳腺癌的75%，是目前诊断的最常见的乳腺癌类型。远端转移乳腺癌女性患者的5年相对生存率为28.1%。内分泌治疗是HR+MBC的首批治疗方法之一，被认为是一线治疗的标准护理方案。然而，仍然需要新的治疗选择，因为随着时间的推移，耐药性经常出现，这限制了内分泌治疗对转移性疾病患者的有效性。

Amcenestrant(艾拉司群)一种优化的口服选择性雌激素受体降解剂(SERD)，通过与乳腺癌细胞表面的雌激素受体(ER)结合，降低雌激素受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。

AMEERA-3是一项随机、开放标签、II期临床试验，旨在评估amcenestrant单药治疗vs医生选择的单药内分泌治疗(包括氟维司群、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦以及他莫昔芬)在既往接受过激素治疗的ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中疗效和安全性。研究的主要终点是由独立中心审查评估的PFS，研究的次要终点包括总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、临床获益率(CBR)、缓解持续时间(DoR)以及安全性和生活质量评估。

事实上，上半年已公开了数据，显示艾拉司群治疗失败。

根据2022年ESMO大会期间公布的2期AMEERA-3试验(NCT04059484)的数据，在内分泌耐药、雌激素受体(ER)阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者中，与医生选择的内分泌单药治疗相比，Amcenestrant(SAR439859)未显著改善无进展生存期(PFS)，但确实提供了在数值上相当的获益。

结果表明，在意向治疗(ITT)人群中，独立中心审查(ICR)评估的口服选择性雌激素受体降解剂(n=143)的中位PFS为3.6个月(95%CI，2.0-3.9)，内分泌治疗(n=147)为3.7个月(95%CI，2.0-4.9)(HR，1.05;95%CI，0.789-1.4;单侧P值，0.6437)。

然而，在携带ESR1突变的患者中，与内分泌治疗(n=55)相比，amcenestrant(n=65)报告的PFS数值更长，中位数分别为3.7个月(95%CI，1.9-7.2)和2.0个月(95%CI，1.9-4.3)(HR，0.90;95%CI，0.565-1.435)。

“虽然AMEERA-3没有达到其主要目的，但在内分泌抵抗、ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者中，与医生选择的内分泌单一疗法相比，观察到氨烯司群在数值上类似的PFS，”主要研究者、美国Dana-Farber癌症研究所Sara M. Tolaney教授在报告中说。“在该患者人群中，80%的患者正在接受二线转移治疗。80%的患者既往使用CDK4/6抑制剂，对照组中约90%的患者接受氟维司群[Faslodex]治疗。”

Amcenestrant是一种竞争性ER拮抗剂，具有双重作用机制，其特征为ER结合和降解，导致强烈的ER信号抑制。

AMEERA-3入组了ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的绝经前/围绝经期和绝经后女性和男性。要求患者的ECOG体能状态为0或1。他们不能接受超过2线既往内分泌治疗或超过1种化疗或靶向药物治疗晚期疾病。他们须在辅助或晚期背景下接受内分泌治疗期间或治疗后发生疾病进展。

共有290例受试者按1:1的比例随机分组，接受口服氨烯司群治疗，每日一次，剂量为400mg，28天为一个周期，或医生选择的以氟维司群、他莫昔芬或芳香化酶抑制剂(AI)如阿那曲唑、来曲唑或依西美坦的内分泌治疗。

关键分层因素包括是否存在内脏转移(是与否)、既往CDK4/6抑制剂治疗(如可用)(是与否)和体能状态(0和1)。

PFS作为试验的主要终点，关键次要终点是总生存期。

关于基线患者特征，Tolaney指出2个治疗组通常平衡良好。

接受口服SERD患者的中位年龄为58岁(29-84)，接受内分泌治疗患者的中位年龄为60岁(28-66);分别有81.8%和87.7%的患者为绝经后。试验组和对照组大部分患者都是白人(71.3%对比69.4%)、ECOG体能状态是0(67.8%对比63.9%)、内分泌治疗继发性耐药(94.4%对比95.9%)和可测量病灶(90.2%对比85.0%)。

在amcenestrant组中，53.6%的患者(n=75)患有ESR1野生型疾病，46.4%患有ESR1突变疾病;内分泌治疗组的这些比率分别为60.7%和39.3%。63.6%接受口服SERD的患者和63.9%接受内分泌治疗的患者存在内脏转移。此外，试验组79.7%的患者既往在晚期背景中接受过CDK4/6抑制，而对照组为78.2%;分别有81.8%和82.3%的患者既往在晚期背景中接受过1线内分泌治疗。

Tolaney指出：“当观察对照组中使用的治疗选择时，您可以看到绝大多数患者正在接受氟维司群治疗，这是该组中约90%的患者。在对照组中，89.8%的患者接受氟维司群治疗，6.8%的患者接受AI，3.4%的患者接受他莫昔芬治疗。”

会议期间分享的数据显示，其他关键患者亚组的PFS治疗效果与主要分析中观察到的结果基本一致。

此外，发现研究者评估的PFS与ICR评估的PFS一致，即amcenestrant和内分泌治疗组的中位PFS分别为3.7个月和3.5个月(HR，0.944;95%CI，0.735-1.228)。

“400mg剂量的amcenestrant耐受性良好，未发现新的安全性信号，”Tolaney说。“我们未观察到具有临床意义的心动过缓、急性QTc间期延长或视力障碍。”

在所有治疗组中，治疗中出现的不良反应(TEAE)的严重程度大多为1级或2级，在接受amcenestrant的患者中发生率为82.5%，在接受内分泌治疗的患者中发生率为76.2%。44.8%接受口服SERD治疗的患者和31.3%接受医生选择治疗的患者发生了治疗相关AE(TRAE);分别有4.9%和0.7%的患者发生了3级或以上的这些效应。

研究组和对照组报告的最常见所有等级TRAE为恶心(分别为14.0%vs4.1%)、呕吐(8.4%vs1.4%)、关节痛(4.9%vs2.7%)、背痛(0.7%vs2.0%)、头痛(4.2%vs2.7%)、疲乏(5.6%vs6.1%)和腹泻(4.2%vs2.0%)。在amcenestrant组中，1例患者出现3级或以上疲乏。

研究组2例患者因1级或2级消化不良和3级皮疹形式的TRAE而中止治疗。对照组中无患者因TRAE而中止治疗。

16.1%接受amcenestrant治疗的患者和10.2%接受内分泌治疗的患者发生严重AE(SAE)。3级治疗相关SAE的形式为胃炎和心绞痛，分别见于氨烯司群组的1例患者和内分泌治疗组的1例患者。

治疗期间，对照组1例接受氟维司群治疗的患者发生1例毒性相关死亡，但未确定与治疗相关。

Tolaney总结道：“鉴于预先规定的3期AMEERA-5试验[NCT04478266]中期分析的结果，赛诺菲正在中止amcenestrant的全球临床开发项目。”

参考资料：

Sanofi provides update on Phase 2 study evaluating amcenestrant in ER+/HER2- advanced or metastatic breast cancer