目的

        在ICU，与传统有创的全身血流动力学监测相比，末梢循环监测可通过无创的方法实现。基于临床评估末梢循环的体格检查因其便利性、可行性和与休克患者的预后相关性已经受到充分的重视。本综述目的是强调近期在患者管理中临床应用末梢灌注评估相关文献的主要发现。

        近期的研究成果

        临床评估末梢循环的方法包括通过体格检查视诊患者有无皮肤苍白或花斑，在手指和膝盖测量毛细血管充盈时间。已经有一些关于成人毛细血管充盈时间评估的研究，涉及其正常范围、检查部位、皮肤温度的影响和检测者之间的可靠性。这些是在很多情况下容易应用的方法，并且被用于预测成人危重症患者不良结果的发生。目前还在继续研究在危重症患者休克复苏时不同干预对末梢循环参数的影响。

        总结

        临床评估末梢循环的可行性和可重复性非常重要，末梢循环的监测依赖于毛细血管充盈时间，皮肤温度和花斑评分，这点必须强调并充分利用。将治疗策略整合入复苏流程以便标准化这些末梢循环参数正在向以末梢灌注为目标的复苏对危重症患者存活影响的研究发展。

        前言

        随着近期诊断和监测技术的发展，危重症医师能够更好的理解急性循环衰竭的复杂病理生理。这些新技术的强大和客观性可能会使我们认为在重症监护病房体格检查可以被废弃。大部分技术热衷于强调灌注的全局变量，然而对于非要害器官(如皮肤和肌肉)提及的相对较少。对于这些非重要器官灌注监测的临床意义是有争议的，因为其血流情况对患者目前的生存不是至关重要的。像胃张力测定的引入被证明是一项预后指标一样，微创(无创)监测领域引起大家兴趣，有学者开始研究监测易受低灌注影响的末梢血管床(如皮肤、肌肉和胃肠道)的重要性。不管初始因素如何，在发展至休克时，观察末梢循环的改变可以识别2个显著时期。在休克的初始期以代偿机制为主，此时神经体液因素诱导血管收缩以牺牲末梢组织灌注来维持重要器官的灌注。血流的改变会导致皮肤、肌肉和胃肠血管床的类似反应，使得这些组织在急性休克时对发现潜在组织低灌注高度敏感。随着休克的进展和正确的初始治疗后，末梢循环主动参与改善组织灌注变得越来越不显著甚至完全消失。一些患者进入稳定期，末梢循环的变化可能不再反应急性代偿机制。其他因素，如：机械通气、使用血管收缩药或血管舒张药、镇静和镇痛药物会扰乱神经体液生理反应。然而，即使全身血流动力学达到稳定，末梢循环的异常仍可以持续存在。而且，这种末梢循环改变的持续存在与更差的预后相关。因此，有些人认为，在接下来的标准化灌注参数中，全身血流动力学系统参数不再那么重要。目前，与ICU应用的传统的血流动力学监测(血管内导管、食道超声或血气分析)对比，末梢循环监测可通过无创方法实现。版面的限制使我们不能讨论所有可获得的无创技术。但是，我们在其他文章中提供了常用无创末梢监测的更多细节描述。

        在所有可获得的无创监测技术中，基于临床评估末梢灌注的体格检查受到高度重视，因其具有便捷性，可行性，以及与休克患者预后相关。这篇文章的目的是强调近期关于临床评估末梢灌注研究的主要进展。

        末梢循环的临床检查

        末梢循环的临床检查允许对危重症患者在床旁快速的和重复的进行评估。末梢循环可以非常容易的通过触摸皮肤或测量毛细血管充盈时间等体格检查来评估。皮肤血管床在体温调节中起着重要的作用，这一过程会导致皮肤灌注改变从而直接影响皮肤温度和颜色，也就是说，一个冰凉、湿冷、苍白和花斑的皮肤对应毛细血管充盈时间延长。特别是，毛细血管充盈时间代表远端毛细血管床(如：甲床)从被按压变得苍白后到其恢复灌注的时间。这一概念最早于1981年由Champion等提出，其当时作为国际创伤严重度评分(international trauma severity score)的一部分用于创伤患者快速和有序的心肺评估。因为毛血管充盈时间容易在很多情况下应用，其已经被用于评价末梢循环和预测危重症成人患者和儿童的不良预后。在过去的30年，关于毛细血管充盈时间延长的定义在文献中受到争论。然而，正如我们所知，这项简单临床试验的研究大部分来源于儿童人群。例如，在儿童患者，一些关于严重心血管功能不全临床预测因子的系统综述强调毛细血管充盈时间是心血管抑制的报警信号。虽然，有大量研究发表在儿科学，但是这些发现不能简单的转移至成人危重症患者。另外，非常少的研究是关于毛细血管充盈时间在成人的评价，包括其正常范围，监测部位，周围环境和皮肤温度的影响，及监测者之间的可靠性。

        皮肤温度对毛细血管充盈时间的影响

        评估皮肤温度将有助于评估导致毛细血管充盈时间延长的原因。在8名健康志愿者中维持相同的心率、心输出量和核心体温，研究发现使用末梢血管收缩药物的会导致体表温度降低，并且显著增加毛细血管充盈时间，其增加幅度超过150%(>11.0秒)。因此，假设核心体温正常，可以通过测量皮肤温度来预计皮肤血流下降导致毛细血管充盈时间延长，肢端冰冷反应了皮肤血管收缩并降低末梢血管血流量。与此相比，末梢血管扩张有与此相反的效果。在血流动力学稳定但毛细血管充盈时间仍明显延长的休克患者使用硝酸甘油诱导血管扩张可将毛细血管充盈时间缩短51%。我们应当注意如何评估皮肤温度。就这一点而言，体温梯度比皮肤温度的绝对值能够更好的反应皮肤血流。体温梯度(Tskin-diff)由两个测量部位的温度差决定，如：末梢区域至周围环境，中心区域至足尖，上臂至指尖。增加血管收缩将导致皮肤温度降低并在患者发生低体温前限制对核心体温的调节。因此，核心体温通过以皮肤血流下降为代价得以维持，这导致中心至末梢温度差增加。因为末梢温度会受到环境温度的影响，而测体温梯度(Tskin-diff)时，两个测量部位的皮肤暴露在相同的环境温度中，所有体温梯度的测量会更可靠。试验研究建议，在开始血管收缩时体温梯度的阈值为0℃，在严重血管收缩时体温梯度阈值为4℃。因此，通过触摸肢端或测量体温梯度来评估皮肤温度会帮助医师识别临床可接受的毛细血管充盈时间。如果肢端温度低，预示着毛细血管充盈时间延长。相反，如果肢端温暖代表皮肤血流充分并预示着正常的毛细血管充盈时间，而此时毛细血管充盈时间延长说明皮肤微循环紊乱。

        在健康人群什么是正常毛细血管充盈时间?

        成人正常毛细血管充盈时间范围仍受到争论。只有2项关于成人毛细血管充盈时间正常范围的研究。Schriger和Baraff报道毛细血管充盈时间正常上限是4.5秒。在近期的一项研究中，Anderson等研究了在成人中，年龄因素导致的毛细血管充盈时间正常范围的差异。这项研究有1000名参与者，研究发现毛细血管充盈时间的正常范围受到年龄、性别和环境温度的影响，其上限为3.5秒(95%可信区间)。作者同时强调，使用2秒作为正常范围上限将有45%的参与者被错误分类。总体说来，这些研究显示毛细血管充盈时间超过2秒是危重症患者的极限值，其特异性不足以鉴定心血管抑制的患者。

        在危重症患者什么是正常毛细血管充盈时间?

        许多研究显示，毛细血管充盈时间大于5秒是区分经过血流动力学治疗后血流动力学稳定患者更严重器官功能不全和更高几率发生器官功能衰竭的指标。

        连续的毛细血管充盈时间评估比一个时间点的测量有更大的预测价值。在一项111名术后患者的研究中，有严重并发症(Clavien-Dindo分级系统：III-V级)的患者毛细血管充盈时间延长更常见。术前，不同组之间的毛细血管充盈时间没有差别。然而，在术后第1日，随后出现严重并发症的患者毛细血管充盈时间明显延长(大于5秒)，这一差别一直持续至第4日。在另外一项近期研究中，Hernandez等报道，在41名脓毒症相关的循环功能不全的危重症患者中，34例毛细血管充盈时间正常的患者在6小时内成功复苏，甚至在乳酸水平正常之前。

        在严重心血管功能不全的患者中，持续更长时间的毛细血管充盈时间延长有更高的预测价值。Van Genderen等在院外心跳骤停及轻度低体温患者中进行了一项对照观察研究。在这个研究中，存活患者在入院时毛细血管充盈时间较短并且在复温后立即有所改善，而死亡的患者在复温后很长一段时间没有改善。复温后计算的阳性似然比表明，死亡患者中，毛细血管充盈时间反应超过11.5秒，比存活者至少高1.8-17倍。另外，作者同时发现，复温至正常核心温度，在毛细血管充盈时间超过11.5秒的患者，SOFA评分明显升高。虽然这一现象不能说明什么因果关系，但SOFA评分的增高主要归因于呼吸系统，心血管系统和肾脏系统评分。

        在脓毒性休克患者有类似观察的报告。在近期的一项文献中，Ait-Oufella等在脓毒性休克患者中研究皮肤毛细血管充盈时间。他们对59例ICU入院患者在开始使用血管加压药物治疗24小时之内进行了毛细血管充盈时间评估。手指和膝盖皮肤毛细血管充盈时间是有力的14天死亡的预测因子。对于毛细血管充盈时间持续大于5秒的患者，14天内死亡在手指测量的比值比(odds ratio)为9(95%可信区间 1-61);在膝盖皮肤测量的比值比为23(95%可信区间 11-1568)。在死亡的患者中，有82%的患者在复苏后毛细血管充盈时间未发生改变并持续延长，这表明不伴有其他休克临床表的末梢循环异常预示着器官功能不全进展。这一结果与这组患者以前的研究结果相匹配。在最近关于花斑的观察研究中，Ait-Oufella等近期基于从膝盖到肢端花斑的面积建立一套临床评分系统(0-5分)。这个小组报道，在脓毒性休克患者，开始复苏后6小时内较高的花斑评分是有力的14天死亡的预测因子，并且其独立于全身血流动力学。在另外一个研究中，在同一组患者中应用同样的花斑评分系统发现，在脓毒性休克患者膝周测量的组织血氧饱和度与花斑评分增加相关。

        在更近期的一项观察性研究中，Coudroy等使用同样的花斑评分在一个包括791名危重症患者的队列中观察花斑的发生率及其对ICU死亡率的影响。皮肤花斑的定义为不考虑皮肤温度和毛细血管充盈时间因素，由护士评估的膝盖部位可见的红紫色变色。这个研究还包括了观察者(护士和主要研究者)间一致性的评估。虽然作者只在16名患者中进行了护士和研究者一致性研究，但是对于非大面积花斑(花斑评分<2)定性分析的一致性非常好(Cohen κ值0.87，95%可信区间 0.63-1.0)。作者报道，在所有患者中有29%出现花斑，49%在入院时存在急性循环衰竭。有皮肤花斑的患者有更严重的高SOFA评分和SAPS II评分的疾病。另外，有花斑的患者明显需要更多的器官支持(机械通气，血管加压药物使用或肾替代治疗)。多变量分析发现，在膝上存在至少一处皮肤花斑(花斑评分>1)是独立于SAPS II评分的ICU死亡率相关因素。

        这些研究认为在危重症患者皮肤花斑是一个容易识别并经常遇到的现象。苍白、花斑和紫绀是皮肤循环降低的主要视觉指标。其定义为皮肤青紫色变色，典型的表现为肘和膝周围明显的补丁样图案。花斑是由不同的小血管收缩所导致，其被认为反应皮肤灌注的异常。这一评分系统很容易掌握，在观察者之间有很好的一致性，可以床旁使用。

        毛细血管充盈时间的可靠性

        一个需要关注的问题是毛细血管充盈时间是否缺乏可重复性或不同观察者之间的一致性。在Ait-Oufella等研究中，对59例ICU入院患者在开始使用血管加压药物治疗24小时之内进行了手指和膝部皮肤毛细血管充盈时间评估。两名重症医师采用盲法定量毛细血管充盈时间，评分者之间的一致性在手指为80%(73-86)，在膝部为95%(93-98)。在另外一项近期的研究中，van Genderen等在173名术后患者进行了1038次连续每日的毛细血管充盈时间测定，在培训过的观察者、重症医师和ICU护士中其一致性Cohen κ值在术后第1天为0.91(95%可信区间0.0-0.97)，第2天为0.81(95%可信区间 0.65-0.93)，第3天为0.74(95%可信区间 0.52-0.89)。毛细血管充盈时间在评价者之间有大体一致性，这些补充的研究为毛细血管充盈时间测量的可重复性和支持使用毛细血管充盈时间作为床旁测量末梢灌注评估提供了令人信服的证据。

        患者管理中的临床应用

        综上所述，我们可以得出一个结论，传统的血流动力学参数必须与末梢循环的临床评估相结合来持续监测危重症患者以便更好的复苏。虽然，休克复苏的机制尚未完全清楚，但非常明确的是持续末梢循环异常与患者预后差相关。似乎对于末梢血管床的特殊干预对局部灌注有更显著影响。然而，在开始针对末梢灌注的特殊治疗之前，评估不同治疗策略(如液体复苏、血管加压药或血管扩张药治疗)对危重症患者的影响非常重要。对危重症患者末梢灌注治疗的理念源自20世纪90年代的一些不同治疗类型的临床试验，包括血管扩张药(前列环素和N-乙酰半胱氨酸)，通过胃张力测定进行目标性内脏灌注治疗。这些研究证明，胃灌注的改善表明成功的实现了微循环复苏。更近期的研究在脓毒性或非脓毒性休克的患者短时间静脉泵入硝酸甘油时评估舌下微循环情况，研究证明微循环毛细血管密度显著提升。在一项纳入70名脓毒性休克患者的随机对照研究中，对照组和使用固定剂量硝酸甘油治疗组的舌下微循环评估无显著差异。虽然，在这项研究中硝酸甘油对舌下微循环血流改善无效，但是通过测量中心至脚趾温度梯度差表明，硝酸甘油治疗组比安慰剂对照组在皮肤循环上有明显改善。这些研究表明，需要更多的研究来确定哪些末梢血管床是针对休克复苏和复苏后治疗最好的末梢血管床，同时帮助确定什么样的患者群可以从这种干预中受益。在这种思路下，我们的小组近期进行了一项交叉研究，我们研究了在开始复苏后伴有末梢循环异常的休克患者使用静脉泵入硝酸甘油对临床参数的影响。我们的研究显示，在所有15名患者中，逐步增加硝酸甘油剂量(起始2mg/h至最大8mg/h)可使异常的毛细血管充盈时间正常。这些改变的发生与体温梯度改变平行，这说明皮肤微循环的改善可能是皮肤血流增加的结果。泵入硝酸甘油时毛细血管充盈时间显著的变化为临床通过评估末梢灌注来滴定血管扩张药物用量以改善组织灌注提供了证据。然而，这些治疗策略是否能够获得更好的临床结果仍需要通过随机临床试验来确定。

        其他一些特异性较差的治疗方法也显示对末梢循环有积极影响。例如，Futier等近期研究显示，在腹部大手术患者给予液体冲击试验可改善末梢组织氧合。更进一步，van Genderen等在脓毒性休克患者探索了以末梢灌注为指导的液体治疗的效果。在一个小样本的随机对照试验，30名患者随机分成2组接受液体治疗，一组以末梢灌注参数为目标(干预组)，另一组以平均动脉压>65mmHg为目标(对照组)。主要的研究参数是每日液体平衡。在干预组，患者在治疗过程中接受更少的液体，4227(±1081ml)vs. 6069(±1715ml)，而且在接下来几天每日少输入液体约2.5升，7565(±982ml)vs. 10028(±941ml)。有趣的是，对照组比干预组的住院时间长，并且有更高的器官功能衰竭发生率。作者的结论是干预组目标作为液体复苏的安全限值比复苏目标更好。这些干预是否能复苏不同的末梢血管床仍有待解决。目前的研究仍在继续确定在危重症患者不同干预对末梢循环的影响。

        结论

        临床评估末梢循环的可行性和可重复性非常重要，并且相关的医生和护士应当容易使用这一诊断工具。也许，为什么体格检查能够接受的最明显的原因就是其方便。末梢循环的监测依赖于简单的方法，如：毛细血管充盈时间，皮肤温度和花斑评分，这点必须强调并充分利用。在休克时，这些异常到什么程度才能反映组织低灌注仍需研究。然而，大部分已发表的研究支持我们以前认知，即末梢循环血管床是最先被毁坏的并且在复苏后是最后恢复的。这一策略的真实临床意义可能在接下来的以末梢灌注为目标复苏的研究中能够更好的展示。因此，下一个逻辑步骤是将治疗策略整合入复苏流程以便标准化这些末梢循环参数来研究以末梢灌注为目标的复苏对危重症患者存活的影响。审慎的与新技术结合，末梢灌注的临床评估应当并且将继续成为危重症护理临床实践的中心环节。