Ⅳ期乳腺癌外科治疗相关问题

金锋 教授

外科治疗作为综合治疗的一部分，对Ⅳ期乳腺癌患者预后的影响尚存在较大的争议。手术可显著降低患者肿瘤负荷， 为化疗、内分泌治疗、 生物靶向治疗等全身治疗创造更好的条件， 瘤负荷的减轻可能减少全身治疗的周期数与用药量， 进而起到延长寿命与提高生存质量的效果; 局部病灶的切除可以明显改善患者的生活质量， 避免了局部病灶坏死合并感染等严重影响患者生活的并发症发生。

原发病灶的处理

相关研究综述

在过去的研究中，降低肿瘤负荷以提高患者生存率的理论已经在卵巢癌、肾癌、结直肠癌、胃癌中得到证实， 然而在晚期乳腺癌原发病灶的治疗中却不尽如此。

关于转移性乳腺癌局部外科治疗对总生存(OS)影响的研究较多， 目前样本量最大的研究纳入了16023 例Ⅳ期乳腺癌患者， 其中 3513 例患者行部分乳房切除 术，5649 例患者行全乳房切除术，6861例患者未行局部手术治疗。未行手术者的3年生存率为 17.3%，而手术切缘阴性患者为 35%，手术切缘阳性患者为 26%。手术切缘阴性患者与未行手术患者相比有更好的生存率，风险比(HR)为 0.61。

在 2013 年第 36 届圣安东尼奥大会上，来自印度、土耳其的学者各自报道了关于Ⅳ期乳腺癌加与不加手术治疗的前瞻性随机研究结果。

土耳其的Ⅲ期随机对照 MF00-01试验，其主要目的是在初诊Ⅳ期乳腺癌患者中对比在全身治疗前接受或不接受原发肿瘤局部治疗的 OS 差异。局部治疗包括全乳房切除术或保乳手术(伴或不伴Ⅰ~Ⅱ水平腋窝淋巴结清扫)， 由外科医生制定手术方案; 保乳手术后均进行全乳放疗。肿瘤内科医生制定全身治疗方案， 包括内分泌治疗和化疗[人类表皮生长因子受体 2(HER2)阳性患者加入曲妥珠单抗治疗]， 应用于所有患者，在随机入组后立即实施(非手术组)或原发肿瘤手术切除后实施(手术组)全身治疗。结果显示，手术组有 140 例患者，非手术组 138 例; 在 54 个月时手术组 OS 率为 35%， 非手术组为 31%， OS 率差异无统计学意义(P=0.24); 仅在孤立性单发骨转移的患者中，手术组获益明显高于非手术组， 总体获益高于多发骨转移的患者(包括手术和非手术)(P= 0.03)。

印度的前瞻性随机对照临床试验主要研究局部治疗对初诊Ⅳ期乳腺癌患者的 OS 影响。在初诊Ⅳ期乳腺癌患者中应用 6 周期基于蒽环类药物的化疗后， 客观有效者随机纳入局部治疗组和对照组。局部治疗组患者接受手术(保乳手术或全乳房切除术联合腋窝淋巴结清扫)加胸壁或乳房和淋巴结放疗; 对照组未接受手术和放疗; 所有患者根据病情决定其是否行标准内分泌治疗。此研究共入组 350 例患者， 其中局部治疗组 173 例， 对照组 177 例。局部治疗组和对照组的中位 OS 期分别为 18.8个 月 和 20.5 个 月(P=0.60); 2 年 生 存 率 分 别 为40.8%和 43.3%。根据年龄、 雌激素受体(ER)状态、 HER2 状态、 转移病灶部位和数目进行调整后， 局部治疗组和对照组的 OS 率无显著性差异(P=0.98)。此外， 虽然患者的 OS 率并无明显差异， Ⅳ期乳腺癌手术切除原发肿瘤并不能延长患者 OS， 但是手术组的局部无进展生存(PFS)率和远端 PFS 率均有显著提高。

在手术术式选择上， 腋窝淋巴结清扫可能存在提高获益的倾向性，但 Khan 等纳入 16023例Ⅳ期乳腺癌患者研究的多因素分析指出，手术方式、原发肿瘤大小、 区域淋巴结清扫范围、腋窝淋巴结转移数均与患者预后无关; 原发肿瘤手术、全身治疗、转移灶数目和转移部位为预后相关因素; 手术切缘阴性对患者 3 年生存率获益较明显; 但在切缘阴性的情况下，部分乳房切除术和全乳房切除术的 3 年生存率差异无统计学意义。Nguyen 对Ⅳ期乳腺癌影响生存的多因素分析认为局部手术切缘阴性是提高生存率的重要因素。Lang 等的研究显示，在接受手术的Ⅳ期乳腺癌患者中， 切缘阴性患者的 PFS 期明显长于切缘阳性患者的 PFS 期， 但 OS 并无差异。

指南推荐方案

2015 年 NCCN 临床实践指南推荐Ⅳ期乳腺癌的主要治疗措施是保留原发肿瘤的全身性治疗， 对于那些需要缓解症状或即将出现并发症如皮肤溃疡、 出血和疼痛的患者， 可考虑手术治疗。手术应在保证能完全切除肿瘤且其他转移灶不会立即威胁生命的情况下进行， 放射治疗可作为手术的替代疗法。手术切除后皮肤大面积缺损， 必要时可考虑皮瓣转移或植皮， 以达到最佳肿瘤控制和伤口闭合的目的。

2012 年欧洲肿瘤内科学会(EMSO)晚期乳腺癌国际共识指南(ABC2)认为，初诊Ⅳ期乳腺癌手术切除原发肿瘤的真正意义尚不明确， 手术不作为常规手段， 但可根据具体问题具体分析， 选择合适的患者。对于孤立的局部区域复发病灶， 该指南认为， 若可以切除， 支持完整切除转移灶， 再行化疗、内分泌治疗、生物靶向等全身治疗。

2013 年 日 本 乳 腺 癌 协 会 临 床 实 践 指 南 指出， 对于某些Ⅳ期乳腺癌，手术切除原发肿瘤可能控制局部症状， 提高生活质量， 但是手术对Ⅳ期乳腺癌的生存获益证据不足，须慎重考虑。

《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2013 版)》提出，手术在初诊为Ⅳ期乳腺癌患者中的价值还不明确，只有当全身药物治疗取得很好的疗效时， 才可考虑姑息性局部治疗， 以巩固全身治疗的效果。

转移病灶的处理

Ⅳ期乳腺癌常见的转移灶有骨转移(85%)、肝 转 移(40%~50%)、 胸 壁 转 移(20%)、 肺 转 移(15%~25%)、 脑转移(6%~16%)。NCCN 指南中提出， 浸润性乳腺癌总的治疗原则是从全身治疗起始， 再进行局部处理。在 2013 年 11 月进行的 ABC2 会议中， 德国专家针对转移性乳腺癌中的一些特殊问题进行了更新阐述。对于Ⅳ期乳腺癌， 如果全身治疗效果不佳， 不考虑全乳腺切除。欧洲学者明确提出对于小的、 单发转移灶(例如小的单发脑转移)， 在全身治疗有效的前提下， 积极进行局部处理。对于Ⅳ期乳腺癌的脊柱转移， 若处理不及时则预后很差(患者可能会瘫痪)， 故应该更积极、 更主动进行治疗， 甚至在全身治疗效果不太好的情况下， 也可以联合治疗， 或者先进行局部处理。进行肝转移灶切除术的Ⅳ期乳腺癌患者应具备以下条件： ①良好的体能状态; ②转移灶局限于肝内， 单发灶最好; ③无控制不良的肝外疾病。对于恶性胸腔积液的Ⅳ期乳腺癌， 推荐大部分患者进行全身治疗与局部治疗， 由于治疗具有较高的假阴性率， 推荐患者进行诊断性胸腔穿刺。恶性胸腔积液是一种特殊的癌症转移表现， 一旦发生， 常说明有身体其他部位转移灶， 强烈推荐首先进行全身治疗和全身检查。若其他部位没有转移， 则进行胸腔治疗; 若有其他部位转移， 则进行全身治疗。总之， 要进行全身治疗和局部治疗相辅相成的个体化治疗。

总结

Ⅳ期乳腺癌是不可治愈的疾病， 综合治疗进步的预后优势使得乳腺癌外科手术范围越来越小， 在提高生存率的同时生活质量的改善也不容忽视。综上所述， Ⅳ期乳腺癌治疗应注意以下几点。①原发灶的外科治疗仅限于姑息性的乳房或肿物切除术以减少肿瘤相关症状并维持全身治疗; ②一般情况下， 全身治疗有效的前提下考虑局部治疗; ③特殊情况下， 可以优先考虑应急性的局部治疗; ④高度选择性的患者可能 从 手 术 中 获 益[如 ER、孕 激 素 受 体(PR)、HER2 阳性的患者， 单转移灶的患者]; ⑤多学科协作十分重要， 个体化治疗是重要的原则。