从1980年1月1日到2015年4月30日，关于妊娠期使用二甲双胍影响新生儿出生体重的随机临床试验仅有4篇。近期发表在《柳叶刀 和内分泌学》杂志的EMPOWaR试验可以说是探究预防妊娠女性子代在出生后发生长期不良健康影响的最早临床试验之一。那么二甲双胍是否推荐用于无 的肥胖妊娠女性呢?

        研究简介

        英国一项随机、双盲、安慰剂对照试验(EMPOWaR)表明，肥胖妊娠女性中应用二甲双胍对胎儿出生体重百分位数无显著影响，不建议无 肥胖女性应用二甲双胍改善妊娠风险。论文7月10日在线发表于《柳叶刀 和内分泌学》(Lancet Diabetes Endocrinol)杂志。

        研究纳入妊娠12~16周、体质指数(BMI)≥30kg/m²、糖耐量正常的妊娠女性(年龄≥16岁)，1:1随机分为口服二甲双胍500mg(增至最大剂量2500mg)组和安慰剂组，直至分娩。主要研究终点是与妊娠周数、产次和活产胎儿出生体重百分位数对应的Z得分。

        2009-2014年，共449人随机分入安慰剂组(n=223)或二甲双胍组(n=226)，其中434例(97%)纳入意向治疗分析。安慰剂组和二甲双胍组平均胎儿出生体重分别为3463g和3462g，二甲双胍对主要研究终点的预计影响无显著差异(P=0.7597)。受试者报告的流产、妊娠终止、死产和新生儿死亡的联合不良转归在二甲双胍组(n=7)与安慰剂组(n=2)无显著差异(P=0.11)。

        EMPOWaR试验将对受试者子代开展更长期的随访，以确定二甲双胍在此人群中的长期作用。

        ■同期述评

        二甲双胍与妊娠期肥胖

        美国休斯敦得克萨斯大学健康科学中心雷富索

        在肥胖妊娠女性中应用二甲双胍能够降低胎儿出生体重在生物学上并非全无道理。动物模型、流行病学研究及系统回顾均提示，新生儿出生体重过高未来有发生肥胖的趋势。母亲胰岛素抵抗和高血糖是新生儿出生体重过高的原因之一，二甲双胍便成为妊娠期肥胖的最佳预防性治疗药物。但该研究在二甲双胍治疗组和安慰剂组之间并未发现显著差异，可能涉及以下原因。

        第一，治疗组是在早期妊娠较晚阶段开始使用二甲双胍，或许在围妊娠期就开始使用效果更佳。患有多囊卵巢综合征的女性往往在妊娠前或刚刚妊娠的时候开始使用二甲双胍。系统回顾显示更长的治疗时间，从8~12周至2~3年不等，可使体重随时间推移而减轻。

        第二，由于治疗组不良反应高发而患者依从性受影响。约2/3服用二甲双胍受试者的依从性记录显示，只有38%的受试者服用了最高剂量2500mg/d，62%的受试者遵守的是2000mg/d的疗程。而高剂量的二甲双胍降低体重的效果更显著。因此，可能是二甲双胍治疗组服用足够剂量药物的受试者数量不够多，导致其与安慰剂组在主要研究终点上的差异不明显。

        第三，母亲干预治疗的疗效也许在子代的儿童期比新生儿时期要更显著，就像MiG试验(二甲双胍治疗妊娠期 试验)所显示的一样。MiGTOFU研究(MiG子代随访研究)随访了2年，观察受试者子代身体成分情况，EMPOWaR试验也有这样的随访计划。

        该研究的一些数据显示二甲双胍对母亲的健康有益。接受二甲双胍治疗的妊娠女性炎性因子C反应蛋白和白介素-6降低。此外，在妊娠28周，接受二甲双胍治疗的妊娠女性空腹血糖和血浆胰岛素水平低于安慰剂组，但这种优势并没有保持到妊娠36周。虽然妊娠期血糖稳态的变化也有一定的影响，但是受试者在妊娠晚期依从性较差或许是该研究获得现在结果更重要的原因。此时，不应当对肥胖女性使用二甲双胍以改善妊娠转归。

        虽然该研究拟对子代进行长期随访，但未来研究也应更着重关注二甲双胍对母亲的短期和长期益处。

        链接：MiG试验和MiGTOFU研究

        新西兰和澳大利亚学者开展的MiGTOFU研究发现胎儿期暴露于二甲双胍的儿童皮下脂肪量更多，但是全身脂肪的含量与母亲只接受胰岛素治疗的儿童相似。研究2011年10月发表于《 护理》[Diabetes Care2011，34(10):2279]杂志。

        妊娠期 患者随机分入二甲双胍治疗组或胰岛素组，妊娠转归相似(MiG试验)。当他们的子代2岁时，对子代进行了人体测量、生物电阻抗测试及双能量X线吸收法(DEXA)测量。结果显示，这些儿童母亲的基线特征和妊娠转归相似。二甲双胍组与胰岛素组相比，其子代上臂、肩胛下方、肱二头肌皮褶要更厚。体脂和身体脂肪百分比无差异。更长期的随访需要检验这些表现会不会持续到后期生活，以及胎儿期暴露于二甲双胍是不是更少发生内脏脂肪积累及胰岛素抵抗。