随着188bet在线平台网址 发病率和188bet在线平台网址 患者数量在全球范围内呈现迅速增长趋势，188bet在线平台网址 及其并发症对患者生命健康和生活质量造成巨大威胁，给社会带来高昂经济负担。根据国际188bet在线平台网址 联盟(InternationalDiabetesFederation，简称IDF)统计，在2000年全球有188bet在线平台网址 患者1.51亿，到2010年11月全球188bet在线平台网址 患者已超过3亿，还有3亿人属于188bet在线平台网址 的高危人群，而且正以每年新发700万患者的速度迅速蔓延[1]。我国人民属于188bet在线平台网址 易感人群，目前我国188bet在线平台网址 患者数量占据全球的1/3，2008年的调查结果显示，在20岁以上的成人中，年龄标化的188bet在线平台网址 的患病率为9.7%[2]，而188bet在线平台网址 前期的比例更高达15.5%，相当于每四个成年人中就有一个高血糖状态者，更为严重的是我国60.7%的188bet在线平台网址 患者未被诊断而无法及早接受有效的治疗和教育。

        188bet在线平台网址 受到多种遗传和环境因素相互作用，主要为胰岛素相对或绝对缺乏以及周围靶组织对胰岛素产生不同程度的抵抗，从而引起一系列碳水化合物、蛋白质和脂肪代谢紊乱综合征。随着188bet在线平台网址 治疗药物的研究进展，目前临床使用的188bet在线平台网址 治疗药物不仅有胰岛素、二甲双胍等传统药物，还有作用于胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的GLP-1类似物或二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)的两类新型药物，由于作用靶点独特、有效性及安全性俱佳成为188bet在线平台网址 药物市场最受关注的药物。

        GLP-1和DPP-4简介

        GLP-1是人2号常染色体长臂的胰高血糖素原基因编码而后经修饰的具有30个氨基酸的肠肽类激素，由大肠和小肠黏膜L细胞分泌，是肠促胰岛素中发挥重要生理功能的一种肽类激素，通过与广泛分布于全身多种器官和组织的GLP-1受体结合，不仅能促进胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，还具有增加饱腹感、延缓胃排空时间、抑制β胰岛细胞凋亡和促进增殖等作用[3]。但是，天然人GLP-1的稳定性较差，体内二肽基肽酶IV(dipeptidylpeptidase-IV，DPP-4)可使其迅速失去活性，因而限制其在临床的广泛应用。

        DPP-4由HopsuHavu和Glenner在鼠肝脏组织匀浆过程中发现，2003年首次确定了DPP-4蛋白质的三维结构，是体内降解GLP-1，并使其失活的关键酶之一。DPP-4是一种位于细胞表面的丝氨酸肽酶，广泛存在于血浆、胃肠道、肾脏、淋巴结和结缔组织等体内组织中，其中肾脏最多。其家族成员包括DPP-1、DPP-2、DPP-3、DPP-4、DPP-8、DPP-9和成纤维细胞活化蛋白-α(FAP)。DPP-4的分子量为220ku，活性体为二聚体形式，每个亚单位包含两个结构域，控制底物的出入口位于两个结构域之间的一个大小为30～45Å的大型洞穴，其内的袋状结构便是DPP-4的活性部位，凡是结构的N端第二位上是脯氨酸(Pro)或丙氨酸(Ala)的多肽都是DPP-4发挥活性的主要底物[4]。因此DPP-4能够特异性裂解GLP-1的N端二肽残基：Xaa-Pro或Xaa-Ala(Xaa为任意氨基酸)，是体内外主要促使GLP-1降解、失活的关键酶之一。

        GLP-1类似物疗效研究及特点

        自2005年4月美国Amylin制药公司与礼来公司研发的艾塞那肽(exenatide)上市以来，已有包括利拉鲁肽(liraglutide)、阿必鲁泰等多个GLP-1类似物在美国、欧洲及中国上市或进入临床研究，并且由于低血糖风险低，降低体重等优势取得一定市场，2006年艾塞那肽的销量已达到4.3亿美元。

        在已完成的众多临床研究中，结果均显示艾塞那肽可以发挥血糖依赖性降糖作用。一项为期52周的比较艾塞那肽和双相门冬胰岛素疗效的研究表明，艾塞那肽能明显降低餐后血糖，降低率为21.3%，而门冬胰岛素降低率为10.1%[5]。对正在使用二甲双胍治疗的2型188bet在线平台网址 患者给予艾塞那肽治疗长达82周的研究观察到，艾塞那肽治疗使糖化血红蛋白(HbA1c)水平平均降低1.3%，治疗30周和82周时，达标的比例分别为46%和59%，并且在82周后患者体重进行性降低，证实了艾塞那肽的长期疗效[6]。

        在全球范围内开展的一系列利拉鲁肽相关的临床研究，称为LEAD(LiraglutideEffectandActioninDiabetes)研究，一共纳入4000多例2型188bet在线平台网址 患者，6项随机对照研究全面评价了利拉鲁肽在单药和联合治疗2型188bet在线平台网址 方面的有效性和安全性。这6项研究中，分别单独使用利拉鲁肽或将其与磺脲类药物、双胍类药物、或双胍及噻唑烷二酮类药物联合使用，对照药物分别选用磺脲类药物、噻唑烷二酮类药物或艾塞那肽。LEAD系列研究结果表明，无论联合或单药治疗，每日1次利拉鲁肽均能有效降低空腹血糖(20～30mg/dl)、餐后血糖(30～50mg/dl)和糖化血红蛋白HbA1c(1.0%～1.5%)[7]。而且，对LEAD1-6研究进行的荟萃分析[8]结果显示，利拉鲁肽还具有增加患者β细胞稳态模型、降低胰岛素原/胰岛素比值作用。在有效降糖同时，利拉鲁肽还显示出抑制食欲、减少摄食及延缓胃排空的特点。

        对于心血管终点事件，GLP-1类似物也表现出良好作用。一项旨在评价艾塞那肽与心血管事件风险关系的研究纳入39275例2型188bet在线平台网址 患者给予艾塞那肽治疗，与381218例服用口服降糖药的患者比较，卒中、心肌缺血、血脂异常、肥胖、高血压和其他不良事件发生率显著降低(RR=0.81，95%CI0.68～0.95，P=0.01)[9]。

        DPP-4抑制剂疗效研究及特点

        默沙东公司研发的西格列汀Sitagliptin于2006年10月首先经过美国FDA批准，是DPP-4抑制剂类中第一个上市的降糖药物。近些年来，相继有沙格列汀(Saxagliptin)，维格列汀(Vildagliptin)和利格列汀(Linagliptin)获得上市批准。

        临床研究表明，DPP-4抑制剂对2型188bet在线平台网址 患者具有良好降低血糖作用，且具有葡萄糖依赖性，因此低血糖发生率低。一项在中国2型188bet在线平台网址 患者中进行的维格列汀与阿卡波糖单独给药治疗的有效性和耐受性比较研究发现，维格列汀与阿卡波糖对2型188bet在线平台网址 患者的HbA1c和空腹血糖影响相似;维格列汀组不良事件发生率明显低于阿卡波糖[10]。另一项随机双盲对照研究比较了西格列汀和二甲双胍治疗24周的疗效，西格列汀组HbA1c达标率为69%，二甲双胍组为79%，二者差异无统计学意义。研究时间延长至两年的研究发现西格列汀联合二甲双胍治疗能够很好地兼顾空腹血糖和餐后血糖的全面控制。对于沙格列汀来说，一项为期52周的多中心、随机、双盲研究纳入二甲双胍控制不佳的2型188bet在线平台网址 患者，分别联合沙格列汀或格列吡嗪治疗，结果显示治疗52周后，格列吡嗪与沙格列汀组HbA1c改变无统计学差异，但沙格列汀组低血糖事件发生率显著低于格列吡嗪组，且无体重增加。对8项临床前研究的合并分析显示，沙格列汀不增加主要心血管事件，且低血糖的发生率与安慰剂相似。

        GLP-1类似物与DPP-4抑制剂对比

        随着药物上市后临床使用的普及以及临床研究开展的深入，近年来对于GLP-1类似物与DPP-4抑制剂进行同类间或两类相互头对头比较的研究不断涌现，取得了一定的成果。

        LEAD-6研究既是将艾塞那肽与利拉鲁肽进行比较的随机、开放标签、平行研究，治疗26周后主要指标HbA1c<7.0%的人数利拉鲁肽组多于艾塞那肽组，与每日两次艾塞那肽(11mg/dl)相比，每日1次利拉鲁肽(29mg/dl)能够更强降低空腹血糖，而降低餐后血糖的作用则稍弱。随访时间延长至第40周时，将治疗方案从艾塞那肽更换为利拉鲁肽的患者血糖得到更好的控制，而持续利拉鲁肽治疗的患者能够维持较好的血糖控制[11]。

        将艾塞那肽与西格列汀进行比较的研究结果显示，二者带来相近的空腹血糖降低，但餐后血糖在艾塞那肽组降低更显著[12]。一项比较利拉鲁肽与西格列汀的研究设计如下：随机、开放标签、阳性对照、平行分组的为期26周的研究。结果显示，治疗26周时，利拉鲁肽1.2mg/d和1.8mg/d治疗使患者HbA1c水平降低1.2%和1.5%，西格列汀100mg/d使降低0.9%，利拉鲁肽的治疗作用更强[13]。

        为期18周的非劣效试验中，将西格列汀和沙格列汀与二甲双胍联用，HbA1c分别降低0.6%和0.5%，二者降糖效果无显著差异[14]。

        另外，各项研究还考察了两种药物对体重、心血管标志物以及安全性的影响。利拉鲁肽与西格列汀头对头比较时，前者能够带来2.9～3.4kg的体重降低，后者使体重减轻1.0kg;52周后，体重较基线下降值分别为2.8～3.7kg和1.2kg。该研究同样揭示利拉鲁肽组三酰甘油下降约为17～38mg/dl，西格列汀组为35mg/dl，总胆固醇的下降在利拉鲁肽组更明显。一项为期6周的双盲、随机、多中心、交叉研究显示，艾塞那肽降低三酰甘油的作用大于西格列汀。安全性方面，由于该类药物独特的作用机制，发生低血糖事件风险低，目前临床研究数据中未收到严重低血糖事件报告。但是，如果这两种药物与磺脲类联合使用，低血糖发生风险显著增加。而恶心是比较普遍的不良反应。艾塞那肽与利拉鲁肽头对头研究报告一过性恶心的发生率分别为28%和26%。在为期26周的试验中，利拉鲁肽和西格列汀组恶心发生率分别为21%～27%和5%。当延长试验至52周时，艾塞那肽、利拉鲁肽和西格列汀的恶心发生率相似，均为1%～3%[15]。值得注意的是，当艾塞那肽或西格列汀与二甲双胍和甘精胰岛素联用后，胃肠道不良事件的发生率分别为56%和19%。急性胰腺炎被认为是该类药物的潜在相关不良事件。在艾塞那肽比利拉鲁肽、利拉鲁肽比西格列汀、艾塞那肽比西格列汀以及西格列汀比沙格列汀的试验中，尚未发生急性胰腺炎，仅有一名服用利拉鲁肽的患者发生了胰腺炎。由于2型188bet在线平台网址 患者本身胰腺炎的发生风险就增高，因此之间的关联性目前尚无定论，进一步的调查研究正在进行中。《指南》提出胰腺炎患者或胰腺炎高危人群禁用艾塞那肽、利拉鲁肽和西格列汀，包括胆石症、高三酰甘油血症或酗酒。

        经济成本是除有效性和安全性以外一项重要的影响药物选择的因素。目前GLP-1类似物和DPP-4抑制剂的价格高于大多数降糖药物。但是同时要考虑治疗的其他方面和间接成本。有限的数据显示，艾塞那肽与甘精胰岛素相比，年均医疗成本和188bet在线平台网址 相关治疗成本均较低，包括治疗低血糖的成本显著降低。还需要进一步补充这两类肠促胰岛素药物之间药物经济学比较的研究。

        结语

        随着药物研发和临床研究的发展，越来越多的GLP-1类似物和DPP-4抑制剂进入临床使用，GLP-1类似物具有更显著的降糖作用，兼备减轻体重作用，相对胃肠道不良事件发生率较高;而DPP-4抑制剂为口服制剂，有效性和安全性均得到验证。但是，需要进行更深入的研究，在临床用药中对有效性与长期安全性进行评估，为2型188bet在线平台网址 患者提供更有效安全的降糖药物治疗。

        参考文献(略)