对血压和心率的影响

        此前在啮齿类动物的研究已经表明，GLP-1受体刺激后血压和心率的上升，既可能通过增加交感神经的中枢作用，也可能通过激活心血管系统细胞上的GLP-1受体。尽管这些现象引发人们关注GLP-1RA治疗可能的不良作用，但是，其他研究表明，GLP-1RA[25-27]和DPP-4抑制剂[28]对血压和伴盐敏感性高血压的188bet在线平台网址 啮齿动物模型肾盐排泄有有益的影响。因此，大多数GLP-1RA的和DPP4抑制剂的Ⅱ期和Ⅲ期随机对照临床试验均报告了对2型188bet在线平台网址 患者的血压和心率影响。

        1.血压

        非药物治疗的2型188bet在线平台网址 单用GLP-1RA艾塞那肽[1]或利拉鲁肽[29]治疗，与基线或磺脲类药物比较，可以显著降低收缩压(SBP)和/或舒张压(DBP)约3.5毫米汞柱。联合口服降糖药或胰岛素，利拉鲁肽[30]和艾塞那肽[31-33]均显示出血压下降。但是，也有一些研究显示，GLP-1RA治疗没有额外的临床益处[34,35]。延长研究表明，长期获益可能需要治疗182周以上[36]。值得注意的是，包括2171例患者的汇总分析显示，与胰岛素或安慰剂治疗相比，艾塞那肽bid治疗6个月可以降低收缩压，基线收缩压≥150mmHg的患者血压变化的差异最大。只有少数关于DPP-4抑制剂的研究报告了对血压的影响。在一个小规模的临床试验中，给予非188bet在线平台网址 的高血压患者应用西格列汀短期治疗5天，收缩压和舒张压均有小幅度的显著降低，早期(用药的第一天)和稳定期(用药的第5天)血压均降低2～3mmHg。在大规模的临床试验中，未用药物治疗和已经使用二甲双胍治疗的2型188bet在线平台网址 患者患者，给予维格列汀24周治疗，收缩压有降低的趋势，和二甲双胍联合治疗组舒张压的降低有显著性差异。GLP-1RA相关的血压下降可能有几种机制，首先，降压效果可能与体重下降有关。Blonde等按体重变化四分位分组，评估了艾塞那肽bid治疗82周对血压的影响，结果体重减少最高的四分位数患者血压降低最多[36]。相反，在LEAD-2和LEAD-5研究中发现，利拉鲁肽治疗后血压的降低早于体重的变化，因此，体重下降只能部分解释血压的降低[18,34]。其他的可能机制包括GLP-1RA对肾脏的直接影响，产生排钠和利尿作用[25];GLP-1RA作用于血管内皮细胞引起血管扩张[25];GLP-1受体介导的自主神经系统的变化[83]等，抑或是这些因素的共同作用。

        2.心率

        总体而言，GLP-1RA这类药物使心率平均每分钟增加2~5次[8,10,29,30,32,34,35]，尽管心率增加比较少，但是在随机对照试验中与安慰剂或活性药物相比达到统计学意义。DPP-4抑制剂治疗不伴有心率变化，尽管这类药物可能有轻度的血压降低[8]。心率轻度增加的临床意义目前还不清楚，在随机对照试验中也没有看到心血管事件发生率增加，但仍应引起重视，因为，流行病学研究结果显示，在不同人群中心率升高均可能伴有心血管疾病的发病率和死亡率风险增加。此外，也不清楚心率的变化是否是血压降低、肾脏排钠或血管扩张的代偿结果。由于GLP-1RA可用于188bet在线平台网址 治疗的整个阶段，我们应该注意对那些已经患有自主神经病变、心房纤颤或心脏衰竭的患者，GLP-1RA治疗可能会出现的不良影响。目前大多数肠促胰素相关药物均在进行大规模前瞻性心血管终点事件的研究，这些研究将有望揭示心率变化的临床意义。同时，也需要进行人体研究阐明心率变化的潜在机制。

        总之，Ⅲ期随机对照临床试验获得的充分证据显示，GLP-1受体激动剂艾塞那肽bid、艾塞那肽QW和利拉鲁肽不仅有一致的降血压效果，但也可以增加心率。DPP-4抑制剂尽管没有看到对心率的影响，对血压影响的数据也比较少。还需要进一步研究心率变化的临床意义和可能机制。