全身皮疹为本例患者首发症状, 伴皮肤发红､脱屑及瘙痒, 皮肤活检提示银屑病诊断明确｡银屑病是常见皮肤病, 人群发病率为3.5%, 其中1/3患者是儿童｡银屑病分为斑块状､滴状､脓胞型､红皮病性､关节病性､反向型等[1] ｡红皮病性银屑病可有发热､下肢凹陷､水肿､浅表淋巴结肿大､肝大､关节痛等全身表现, 实验室检查可见白细胞计数增高､血沉增快等[2] , 本例患者具有银屑病的皮肤及全身多种表现｡有文献报道, 糖皮质激素停用或减量､使用不明成分中药､上呼吸道感染等均可诱发银屑病加重[3] ｡尽管糖皮质激素对银屑病有效, 但容易引发多种合并症, 且撤药困难, 因此不推荐其用于治疗银屑病｡银屑病可采用多种疗法, 包括外用药物(糖皮质激素､维生素D3 衍生物)､物理疗法､系统治疗(甲氨蝶呤､环孢素､维A 酸类等)､生物制剂(肿瘤坏死因子α拮抗剂､白介素12/23 拮抗剂) 等[4] ｡

        本例患者长期服用中药后, 外院检查示“肾上腺皮质功能低减､甲状腺功能减退､铅中毒”,疑诊为“APS”｡APS 是罕见内分泌疾病, 临床分为4 类[5] : APS-1 非常罕见, 在某些人群中发病率相对较高, 如伊朗犹太人､芬兰人､意大利撒丁区人及挪威人[6] , 它与位于21 号染色体的自身免疫调节因子(autoimmune regulator, AIRE) 基因突变有关[7]｡主要表现为慢性皮肤黏膜念珠菌病､甲状旁腺功能减退症､Addison 病, 满足上述3 点中的2 点即可诊断为APS-1｡APS-2 发病率较低,为1.4~4.5/10 万,多累及成年女性｡主要表现为Addison 病(100%)､自身免疫性甲状腺病和/或1型188bet在线平台网址 ,其与组织相容性抗原DR3/DR4相关｡APS-3包括自身免疫性甲状腺疾病与Addison 病以外的其他自身免疫性疾病｡APS-4 指以上类型外的自身免疫性内分泌病的组合｡本例患者皮肤病变并非皮肤黏膜念珠菌病, 而是银屑病, 因此诊断为APS-1 证据不足; 外院检查提示“肾上腺皮质功能低减､甲状腺功能减退”, 怀疑APS-2, 但APS-2极少累及儿童,且APS-2 均患有Addison 病,69%~82%患自身免疫性甲状腺疾病[5],多数患者21羟化酶自身抗体､甲状腺过氧化物酶抗体和甲状腺球蛋白抗体阳性[8],本例患者抗肾上腺及甲状腺自身抗体阴性,血ACTH 水平正常,生理量氢化可地松及小剂量左甲状腺素钠即引起库欣综合征表现､严重骨质疏松及甲状腺功能亢进症,提示Addison病及自身免疫性甲状腺疾病证据不足,因此APS-2 不能确诊｡外院“肾上腺皮质功能低减”的诊断不排除外源性激素类药物干扰｡甲状腺过氧化物酶抗体稍增高, 因此, 本例诊断考虑银屑病合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎｡

        患者长期接受生理量糖皮质激素(glucocorticoid hormone,GC) 治疗, 逐渐出现腰痛､活动困难, 影像学检查提示胸腰椎多椎体压缩性骨折, 腰椎及股骨颈骨密度Z 评分低于-2.0,因此重度糖皮质激素诱发的骨质疏松(glucocorticoid inducedosteoporosis, GIOP) 诊断明确｡GIOP 是GC 最常见的严重不良反应, 约占所有骨质疏松症的20%,30% ~50%长期接受GC 治疗的成人会发生骨质疏松[9]｡GC 通过多种途径影响骨骼[10-11]:增加核因子κB 受体活化因子配体(receptoractivator of NF-κBligand, NF-κB)表达,减少护骨素表达, 导致快速骨丢失; 上调破骨细胞形成因子gp130 家族受体亚单位, 导致骨吸收; 直接抑制Wnt 通路, 减少骨形成; 降低骨形态发生蛋白活性, 抑制成骨细胞分化; 抑制骨细胞, 使骨质量下降; 减少骨Ⅰ型胶原合成; 影响骨微环境中多种生长因子合成, 减少骨形成; 减少肠道及肾脏钙吸收, 导致PTH 升高､加快骨丢失; 抑制性腺功能, 导致骨丢失; 增加蛋白降解, 影响肌肉功能和质量, 加重骨质疏松｡

        GC 早期引起骨量显著丢失, 松质骨受累明显, 皮质骨也受累[12] , GC 呈时间､剂量依赖性增加骨折风险, 且GIOP 患者骨折阈值下降, 患者骨密度并非很低时, 骨折风险可能已显著增加[13] ｡连续服用泼尼松10 ~12 mg/d 超过90 d, 髋部和椎体骨折风险分别增加7 倍及17 倍[14] , 大量吸入GC 也可使骨密度降低[15] ｡

        由此可见, 积极防治GIOP 十分重要, GIOP的诊治已有成熟的国内外指南[9,13,16] ｡接受GC 治疗者均应改变生活方式, 补充足量钙剂及维生素D[13] , 双膦酸盐类药物是GIOP 的有效一线治疗药物, 口服阿仑膦酸钠､利塞膦酸钠可有效增加患者骨密度､降低骨折率[17-18] ｡静脉输注唑来膦酸在增加腰椎和股骨远端骨密度方面优于利塞膦酸钠[19] ｡研究显示, 甲状旁腺素制剂对GIOP 成年患者同样有效[20] ｡新药狄诺塞麦能有效抑制破骨细胞生成及活性, 可明显增加GIOP 患者骨密度､降低骨转换指标[21] ｡然而, 对于儿童及青少年GIOP 的治疗, 临床经验十分有限｡一项回顾性观察性研究纳入39 例杜氏肌营养不良的儿童, 23 例给予GC 和阿仑膦酸钠治疗, 6 例仅给予GC 治疗, 6 例仅给予阿仑膦酸钠治疗, 4 例未接受任何治疗｡未服用阿仑膦酸钠组平均观察4 年, 髋部骨密度Z 值从-2.85下降至-3.41;阿仑膦酸钠治疗组平均观察3.4 年,髋部骨密度Z 值从-3.33 上升至-3.12,

        而腰椎骨密度Z 值从-2.09 上升至-1.65[22]｡另一项纳入13 例接受GC 治疗的Crohn 病患儿的研究随机给予唑来膦酸(0.066 mg/kg) 和安慰剂治疗6 个月, 安慰剂组腰椎骨密度Z 值增加0.1%, 而唑来膦酸组腰椎骨密度Z 值增加0.7%, 较安慰剂组显著增加[23] ｡另外1 项研究纳入45 例均因肾脏疾病接受GC 治疗的患儿, 随机分为治疗组(帕米膦酸125 mg/3 个月)和安慰剂组,3个月时安慰剂组腰椎骨密度从0.654 g/cm2下降至0.631 g/cm2;治疗组腰椎骨密度从0.644 g/cm2升至0.647 g/cm2[24] ｡1 篇综述纳入了4 项随机对照研究(其中1 项给予钙剂及维生素D 治疗, 1 项给予双膦酸盐治疗, 2项给予双膦酸盐及钙剂､维生素D 制剂共同治疗), 共166 例患儿, 因为系统性红斑狼疮､皮肌炎､炎症性肠病､肾移植等疾病长期给予GC 治疗, 维生素D 制剂､钙剂或双膦酸盐治疗时间从8周到12 个月, 结果显示治疗组骨密度或骨密度Z值较对照组均有明显提高[25] ｡上述研究提示, 双膦酸盐能够有效防治儿童GIOP, 增加腰椎及髋部骨密度, 且安全性良好, 但双膦酸盐对于儿童GIOP 的长期有效性及安全性仍需大样本临床研究证实｡

        长期应用GC 还可能引起多种其他不良反应,包括股骨头无菌性坏死, 儿童生长发育迟缓, 消化道溃疡､消化道出血, 高血压, 高脂血症, 充血性心力衰竭和动脉粥样硬化, 血栓形成, 女性多毛､月经紊乱, 不育, 男性阳萎, 出血倾向, 肌肉萎缩, 感染, 伤口愈合迟缓, 青光眼, 白内障; 精神症状等[26] ｡因此, 一定要严格掌握长期使用GC的适应证, 尽可能给予可治疗疾病的低剂量, 并积极防治上述不良反应｡

        通过本例误诊误治多年的复杂病例分析, 作者不仅澄清罕见疾病APS 的诊断标准, 更了解了长期低剂量GC 也能引起严重骨质疏松､多发椎体骨折､重度肥胖､丧失生活自理能力的严重合并症｡提示临床工作中明确疾病诊断十分重要, 采用长期GC 治疗一定要慎重, 即使小剂量GC 长期治疗,也要积极防治其诱发骨质疏松症的可能｡尽早给予钙剂､维生素D 制剂, 必要时联合应用双膦酸盐等强有效抗骨质疏松药十分必要｡