前言

近年来药源性疾病有明显增多的趋势，药物对人类而言是一把“双刃剑”，其作用既包括防治疾病和改善症状的治疗作用，也包括正常剂量下的药物不良反应和误用、滥用下的毒性反应[1]。研究发

现[2,3]，影响实验室检测结果的药物达4万多种，可直接导致误诊、误治，轻者可使患者住院时间延长，重者可致残、致死。很多药物在用于治疗非甲状腺疾病时，可通过干扰甲状腺激素的合成、转运、代谢，或改变促甲状腺激素的分泌来影响甲状腺的功能[4,5]，这将直接影响临床诊断与治疗，从而增加我们的工作负担。引起药源性甲状腺疾病的药物种类繁多，不同药物所致药源性甲状腺疾病的发生机制不同，临床表现不一。对该现象的了解，有助于医务工作者对药物的正确认识，以提高临床合理用药水平，并有助于及时诊断与合理治疗药物相关性疾病[5]。

甲状腺激素的生理作用及其代谢

甲状腺激素(TH)由滤泡上皮细胞合成，以碘为原料，其过程主要包括以下三个环节：①滤泡聚碘：即滤泡上皮细胞通过主动转运机制选择性摄取和聚集碘，再通过钠-碘同向转运体将碘转运到滤泡腔。②酪氨酸碘化：滤泡中的碘在甲状腺过氧化物酶(TPO)催化下迅速氧化为活化碘，并结合于甲状腺球蛋白(TBG)分子上的酪氨酸残基，生成一碘酪氨酸残基(MIT)和二碘酪氨酸残基(DIT)。③碘化酪氨酸缩合：MIT和DIT在TPO作用下缩合成甲状腺素(T4)和三碘甲腺原氨酸(T3)。体内约50%的TH存在于甲状腺外，并主要以结合形式存在于循环血液中，血浆中与TH结合的蛋白质主要有甲状腺素结合球蛋白(TBG)、甲状腺素结合前白蛋白(TBPA)和白蛋白。结合形式的TH为储运形式，而只有游离的TH才可发挥生物学活性，即促进生长发育、调节新陈代谢，尤其对三大营养物质代谢具有重要调节作用，生理剂量的TH对蛋白质、糖、脂肪的合成及分解代谢均有促进作用，而TH过量时则对分解代谢的促进作用更为明显。在外周组织，体内80%的T4、T3在脱碘酶的作用下经脱碘途径代谢，而20%可通过非脱碘途径代谢，如：与葡萄糖醛酸、硫酸盐结合，通过脱羧、脱氨基进行代谢。TH的分泌直接受腺垂体分泌的促甲状腺激素(TSH)调节，并形成下丘脑-垂体-甲状腺轴(HPT)调节系统，此外，还存在神经、免疫及甲状腺自身调节等机制，共同维持血液中甲状腺激素水平的相对稳定。

影响甲状腺功能的药物

1.影响TSH分泌的药物

TSH的分泌主要受下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素(TRH)和血中甲状腺激素水平的双重调节。TRH对腺垂体的刺激作用与血中T4、T3的反馈抑制作用相互抗衡，相互影响，从而维持外周血液中甲状腺激素的稳态。

【促进TSH分泌的药物】①雌激素：可增强腺垂体对TRH的反应，使TSH分泌增加，而TSH是调节甲状腺功能和刺激聚碘的主要激素，可通过cAMP途径促进钠-碘转运体的表达，进而使TH分泌增加。同时，许多研究表明[6,7]，在甲状腺组织中有着大量的雌激素受体(ER)表达，反映了雌激素对甲状腺的间接影响，还表明雌激素可通过影响Bcl-xL/Bax，从而抑制细胞凋亡，刺激细胞增殖，诱发甲状腺肿，使TH分泌增加。②多巴胺受体拮抗剂：如甲氧氯普胺，可阻断多巴胺受体，调节TRH的合成及释放，提高血清基础TSH水平。

【抑制TSH分泌的药物】①糖皮质激素：糖皮质激素(GC)是下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA)激活的终产物，并受应激的强烈影响，应激时HPA轴的激活可在下丘脑和垂体水平抑制HPT轴功能，使TSH分泌减少。在因治疗而应用糖皮质激素或库欣综合征患者中，TSH的分泌反应对TRH作用的敏感性降低，导致TH分泌减少，这种情况下，暴露于寒冷环境中的机体基础代谢率(BMR)降低，御寒能力也随之下降，但一般不引起中枢性甲状腺功能减低。也有研究报道，GC也可使TSH升高[8-10]。②生长抑素及其类似物：生长抑素受体可在多种神经内分泌肿瘤组织中高度表达，故生长抑素如奥曲肽等，常用于肢端肥大症及垂体TSH瘤等疾病的治疗。生长抑素可直接影响垂体的促甲状腺细胞，抑制TSH的分泌，但其作用通常是暂时的，故长期治疗并不引起甲状腺功能减低[8]。③多巴胺及其激动剂：可抑制腺苷酸环化酶的活性，长期服用多巴胺激动剂，如在治疗泌乳素瘤时，可使患者TSH水平下降[8]。④二甲双胍：近期国外的研究表明二甲双胍可能与甲状腺激素制剂有药物-药物间相互作用，提示二甲双胍可抑制服用甲状腺激素患者的TSH水平[11,12]，但其作用机制和临床意义尚不完全明了，而二甲双胍药物本身不会影响促甲状腺激素水平的测定。⑤其他：如白细胞介素-2、肿瘤坏死因子-α、苯妥英钠及抗CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞抗原4)单克隆抗体等，均可抑制TSH分泌[13-16]。长期接受糖皮质激素、奥曲肽或多巴胺治疗的患者TSH并不会持续下降，也不会发生甲减，提示在这些急性效应以外存在着代偿机制，可能药物引起TSH减少导致的甲状腺激素分泌减少又反馈作用于垂体，使垂体代偿分泌TSH增加。

2.影响TBG的药物

血浆中与TH结合的蛋白质主要有甲状腺素结合球蛋白(TBG)、甲状腺素结合前白蛋白(TBPA)和白蛋白。尽管TBG浓度很低，但与T4和T3亲和力最高，故影响TBG的药物均会影响甲状腺激素的检测结果。

【增加TBG浓度的药物】①雌激素：TBG是由四个亚基构成的酸性糖蛋白，在肝内合成，雌激素能增加肝脏TBG的合成，同时，雌激素所致的TBG糖基化可使其代谢清除率减慢、半衰期延长[17]。孕妇、口服避孕药和急性肝炎患者血浆中TBG可增加，从而升高T4的浓度，并且该作用与雌激素剂量呈现正相关[5,18]。②长期使用海洛因、美散痛治疗的患者50%有TBG升高，因这些患者多伴有肝脏功能异常，故考虑TBG升高是肝脏功能异常所致而不是药物独特的作用[1]。

【减少TBG浓度的药物】①雄激素、糖皮质激素可抑制TBG合成，降低T4浓度，但FT4及TSH浓度变化不大，可在正常范围内[19]。②某些抗癌药物可影响血中TBG浓度，如五氟脲嘧啶、L-天冬酰胺酶，其导致的甲状腺功能减退较常见，但因其相关临床表现如乏力、怕冷、抑郁、记忆力减退等往往被错误的归因于原发疾病，从而延误甲减的治疗[20]。

【影响TBG功能】肝素、非甾体抗炎药和大剂量速尿能抑制T4、T3和TBG的结合，这些化合物与TBG的亲和力较碘化甲腺氨酸弱，但它们在血浆中浓度高，可与T4、T3竞争性结合TBG，减少总体激素的水平，但FT4仍可正常[1,21]。

3.影响甲状腺激素分泌的药物

【干扰素α】干扰素是一组具有广谱抗病毒繁殖、干扰肿瘤细胞生长及免疫兴奋作用的蛋白质，临床用于多种疾病的治疗，如慢性病毒性肝炎，多发性硬化和肿瘤性疾病[5]，有文献报道[1,21,22]，以干扰素治疗慢性病毒性肝炎能诱发甲状腺功能障碍，慢性丙肝患者相对于慢性乙肝者更易发生甲状腺疾病(IIT)，表明丙肝病毒(HCV)对干扰素致甲状腺疾病有协同作用，HCV可使干扰素在甲状腺集聚，并参与它的自身免疫过程。干扰素本身是调节免疫的细胞因子，治疗中可能诱导机体产生甲状腺自身抗体，从而诱发自身免疫性甲状腺疾病[21]。干扰素诱发的IIT的发生与性别、慢性病毒性肝炎的类型及干扰素使用疗程均有关。干扰素α引起的甲状腺功能异常，轻者仅为血清激素水平异常，重者可有明显的甲亢临床表现，因此，建议在应用干扰素治疗时，应注意监测甲状腺功能。

【碘制剂】

碘:碘是合成甲状腺激素的主要原料，碘缺乏和碘过量均会影响甲状腺的形态和功能。碘缺乏病(IDD)对人类生存质量带来的严重危害，使得全世界大多数国家和地区实行了食盐加碘计划，但该计划在减少IDD的同时，也使甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症、甲状腺癌等甲状腺疾病的发病率发生改变。研究表明[23]，当碘摄入过多时，碘在甲状腺细胞内可抑制过氧化物酶的活性，从而阻碍甲状腺激素的合成与分泌，导致甲减。此外，同位素扫描在临床中应用广泛，如131I-MIBG扫描常用于嗜铬细胞瘤的诊断、99mTc-MIBI用于甲状旁腺功能亢进的诊断等。进入血液中的放射性碘，约70%存在于血浆中，30%很快转移到体内各组织器官内，且呈高度不均匀分布，大部分选择性地富集于甲状腺，从而造成甲状腺辐射损伤，但提前口服碘剂可有效避免其发生[24]。同理，当其他放射性元素聚集于甲状腺细胞，患者亦可发生甲减。

胺碘酮:胺碘酮是治疗心律失常的常用药物，其本身是一种苯丙呋喃衍生物，其每个分子含两个碘原子(含碘量约37%)，由于碘的存在及其分子结构与甲状腺素相似，其可视为甲状腺素类似物作用于肝脏及垂体。在我国，胺碘酮的常规剂量为100～600mg/d，按10%的脱碘率计算，患者每日需负荷3～22mg的碘，这对于国际卫生组织推荐的全球每日150μg的最佳摄碘量高出20～145倍。胺碘酮对甲状腺功能的影响主要是由于碘的作用及药物本身固有的作用，表现为两方面：阻断甲状腺激素合成和释放及对甲状腺细胞直接的损害[25-28]。

胺碘酮诱发的甲状腺功能减低(AIH)临床症状与原发性甲状腺功能减退类似，主要因患者碘摄量过多，在甲状腺内达较高浓度时可抑制碘氧化作用，呈现碘阻断效应，体外实验也表明，胺碘酮也可能通过直接的细胞毒性来抑制碘非依赖性的转运和TSH-cAMP通路，从而导致甲状腺激素合成功能受损[28,29]。

胺碘酮诱发的甲状腺功能亢进症(AIT)根据其发病机制可分为以下几类：①1型AIT：即碘致甲亢，主要发生在存在潜在甲状腺功能异常的患者。②2型AIT：主要为胺碘酮自身所致的破坏性甲状腺炎[29]。1型AIT与甲状腺自身调节机制失控有关，临床称之为Jod-Basedow效应，多见于缺碘地域及存在诸如结节性或自身免疫性甲状腺病变等基础甲状腺功能障碍者。2型AIT见于毁损性、炎性甲状腺患者，系滤泡细胞严重损伤后甲状腺激素逸入血循环内所致。此外，尚可见混合型AIT[28,29]。

【锂盐】锂在临床被广泛应用于治疗双相情感障碍及粒细胞减少等多种疾病，锂对下丘脑-垂体-甲状腺轴的功能有一定影响，大量临床及临床前期试验证明，锂对甲状腺有直接抑制作用。锂剂引起的甲状腺异常主要是甲减和甲状腺肿，前者的发生率为5%～15%，后者则高达37%[1,5,21]。故在应用锂剂前应检测甲状腺功能及甲状腺抗体，应用后6个月应监测一次甲状腺功能。

【酪氨酸激酶抑制剂】酪氨酸激酶抑制剂(TKI)为一类能抑制酪氨酸激酶活性的化合物，可抑制细胞生长、增殖及分化，已经开发为数种抗肿瘤药物，如伊马替尼、达沙替尼等。TKI所导致的内分泌疾病主要有甲状腺、性腺、肾上腺疾病，其中，甲状腺功能异常主要有甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进及破坏性甲状腺炎，其可能的机制包括对甲状腺细胞的直接毒性作用、抑制TPO活性使甲状腺激素合成减少等[30,31]。