女性多毛症是指女性出现男性体毛和性毛的一种临床现象，患病人群占生育期女性的5%～10%。除遗传因素外，多毛症更多与激素不平衡有关(雄激素过多)，多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是最常见的病因，占70%～80%。除基础疾病外，多毛症本身会影响患者的外貌，给患者带来不良心理影响，需要积极治疗。多毛症的治疗有非药物治疗和药物治疗，前者包括剃毛和脱毛、电解除毛和激光脱毛等。由于绝大多数患者存在高雄激素血症，非药物治疗不能阻止毛的再生长而需要加用药物治疗。目前，用于治疗女性多毛症的药物有很多，针对这些药物进行了很多临床试验，但由于试验本身的诸多缺陷，药物使用的循证医学证据仍然较弱。现就已有的临床试验结果对多毛症的治疗药物进行评价。

口服避孕药(oral contraceptive，OC)

        2008年内分泌协会的临床实践指南[1]建议口服避孕药作为多毛症治疗的首选治疗方案。有效性数据主要来自口服避孕药研究，但经皮肤和经阴道的雌-孕激素避孕药制剂也同样有效。除改善多毛的症状外，OC还具有避孕和调控月经周期的额外好处。OC改善多毛症的作用机制包括：通过抑制黄体生成素(luteinizing hormone，LH)的分泌减少LH依赖性的卵巢雄激素合成;雌激素增加肝脏性激素结合球蛋白(sex hormone-binding globulin，SHBG)的合成，降低血清游离睾酮的水平;抑制肾上腺雄激素分泌。对PCOS患者，雌-孕激素治疗不仅减轻多毛的症状，还有助于预防子宫内膜增生。

        目前无大规模的长期的以安慰剂为对照的RCT试验来验证OC治疗多毛症的疗效，但已有研究显示，OC治疗可使60%～100%的多毛症患者自觉症状改善。以安慰剂或无治疗为对照的2项临床试验的荟萃分析显示，OC治疗可使多毛症患者Ferriman-Gallwey评分显著减少(平均减少8分)[1]。

        OC治疗中，炔雌醇的剂量通常为30～35μg/d，也可放宽范围至20～50μg/d。小剂量20μg/d连续应用，可以抑制血清雄激素至更低水平，对痤疮有效，但对多毛症是否有效尚不详。

        OC方案中通常采用低雄激素效能的孕激素(如去氧孕烯或孕二烯酮)或抗雄激素药物(如环丙孕酮、氯地孕酮或屈螺酮)。一项比较不同OC方案治疗PCOS患者的临床试验显示，连续用药12个月后，环丙孕酮组比屈螺酮组和去氧孕烯组有更强的抗雄激素作用，更能减少患者的多毛症评分[2]，但另一项炔雌醇联合环丙孕酮(2mg/d)或屈螺酮(3mg/d)治疗多毛症的临床试验显示，连续用药12个月后，屈螺酮组与环丙孕酮组效果相近[3]。虽然理论上左炔诺孕酮因有较强的促男性化作用可能加重多毛症，但有限的临床数据显示含左炔诺孕酮的OC方案对治疗多毛症同样有效，但比炔雌醇联合去氧孕烯效果稍差，且有增加BMI的不良作用。

        总体上，小剂量第三代OC方案安全性高，甚至对血脂有有益影响，但某些OC方案可能导致血压轻度升高[4,5]。对吸烟患者，与含左炔诺孕酮的第二代OC方案相比，第三代OC方案对凝血功能有不良影响，可能增加非致命性血栓形成的风险[6]。因此，多毛症患者OC方案的选择要充分平衡药效和凝血状况，尤其对于青少年、高血压患者和吸烟患者。

        2 0 1 2年《雄激素过多和多囊卵巢综合征(Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome，AE-PCOS)协会的共识》意见[6]是：对于轻度的多毛症患者，采用OC单方案治疗;OC方案作为中重度多毛症患者抗雄激素治疗的辅助用药，提供足够的避孕效能;维持月经稀少或闭经的PCOS多毛症患者的规律性月经来潮。

抗雄激素药物

        常用的抗雄激素药物有螺内酯、环丙孕酮(cyproterone acetate，CPA)、屈螺酮、非那雄胺和氟他胺。

        螺 内 酯 的 分 子 结 构 与 孕 激 素 相 似 ， 是 醛固酮和雄激素受体的拮抗剂，通过与双氢睾酮(dihydrotestosterone，DHT)竞争性结合雄激素受体、抑制参与雄激素生物合成的酶发挥抗雄激素作用。CPA是17羟孕酮的衍生物，通过与DHT竞争性结合雄激素受体，减少血清LH和卵巢雄激素水平发挥抗雄激素作用。非那雄胺通过抑制2型5α还原酶减少睾酮向DHT的转化。氟他胺作为强效的非甾体类雄激素受体的拮抗剂，主要用于前列腺癌的治疗。

        相关Meta分析显示，螺内酯、环丙孕酮、非那雄胺、氟他胺均能减少多毛症患者Ferriman-Gallwey评分，是治疗女性多毛症的有效药物[7-9]。虽然缺乏不同药物之间疗效比较的临床试验数据，但从与安慰剂组的比较来看，抗雄激素药物在治疗效果上似乎无大太差别。一项临床试验比较了OC方案(含CPA2mg/d)与非那雄胺(5mg/d)的治疗效果，结果显示9个月后，在多毛症的评分上两者并无显著性差异。抗雄激素药物(氟他胺或螺内酯)与二甲双胍疗效比较的临床试验结果显示，前者可更显著减少多毛症评分。另一项关于氟他胺治疗女性多毛症的Meta分析显示，治疗后患者的多毛症评分下降，疗效与治疗时间相关，但是否优于CPA，则不能肯定[10]。在联合治疗方面，OC与抗雄激素药物(螺内酯或非那雄胺或CPA)的联合治疗比OC单方案治疗更有效。含CPA或屈螺酮的OC方案与大剂量CPA或螺内酯联用，对女性多毛症的治疗效果相似[11]。螺内酯与非那雄胺联合应用比螺内酯单药治疗PCOS和特发性多毛症效果好。

        螺内酯的使用从50mg每天2次起始，必要时逐渐增加至100mg每天2次。总体上耐受性良好，不良反应包括高血钾、胃肠道不适、乳房胀痛和不规则的月经出血，后者常常导致换用或加用OC治疗。小剂量的CPA(2mg)通常作为OC方案中孕激素的组成成分，较大剂量(12.5～100mg)可单药使用或与雌激素联合应用。较之其他黄体激素，CPA的肝毒性风险增加，其他不良反应还有乏力、体重增加、性欲减低(10%)、乳房胀痛(30%)、头痛(20%)等。3mg屈螺酮等同于25mg螺内酯或2mgCPA的作用效果，由于其抗雄激素的作用非常微弱，只作为OC方案中的组成成分。

        非那雄胺常用剂量为5mg/d，有试验显示2.5mg/d和5mg/d效果相似，7.5mg/d可能更有效。该药不良反应小，但总体上来讲，使用经验并不丰富，且价格昂贵。

        氟他胺的常用剂量为250～500mg/d。研究显示，氟他胺250～750mg/d相当于或略强于螺内酯100mg/d或非那雄胺5mg/d的治疗效果。该药价格昂贵，且有明显的肝毒性，125～250mg/d即可损伤肝脏。更小剂量62.5mg/d虽不会损伤肝脏，但尚无多毛症治疗的相关研究。2008年《实践指南》不建议该药作为多毛症的常规用药，证据等级2B。

        2012年《AE-PCOS协会共识》和2008年内《分泌实践指南》对该类药物的使用建议基本一致：考虑到该类药物对发育中的男性胎儿的潜在不良影响，不建议单药用药;单药用于OC治疗有禁忌的患者，且用药期间需可靠避孕;对于OC治疗6个月(2008年《实践指南》)或1年(2012年《共识》)效果不满意的多毛症患者，建议加用该类药物。

胰岛素增敏剂

        研究显示，虽然二甲双胍和噻唑烷二酮类能减少血清胰岛素浓度、降低雄激素水平，但是与安慰剂相比，，二甲双胍并不能显著减少多毛症患者的的Ferriman-Gallwey评分[6,12]，故不建议二甲双胍作为多毛症治疗的常规药物。吡格列酮在降低PCOS患者Ferriman-Gallwey评分方面与二甲双胍无明显差异[13]。罗格列酮可能对多毛症有效，但因其增加体重和潜在心血管不良事件的风险，也不建议使用。

其他药物

        1. 促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)类似物

        GnRH类似物通过抑制多毛症患者促性腺激素和卵巢雄激素分泌，减轻毛发生长，但同时也会导致雌激素缺乏。该药与小剂量的雌-孕激素或者口服避孕药联合应用可消除雌激素缺乏的不良反应而不减弱GnRH激动剂的效能。与安慰剂或无治疗相比，GnRH确实可以改善多毛症症状，但是与OC或抗雄激素药物相比，似乎无更多的优越性。由于方案实施复杂、价格昂贵，不建议常规使用。仅建议用于其他药物治疗无效的、严重的卵巢源性高雄激素血症患者[6]。对于口服避孕药导致血压升高的多毛症患者，该方案可考虑试用。

        2. 糖皮质激素

        糖皮质激素通过抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的功能抑制肾上腺雄激素产生。研究显示，尽管糖皮质激素能够更有效减少非经典型先天性肾上腺皮质增生症(nonclassical congenital adrenalhyperplasia，NCCAH)女性患者肾上腺雄激素分泌，但是在改善多毛症状方面不如OC和抗雄激素治疗有效。该药用于经典型21羟化酶缺陷症女性患者的多毛控制和正常排卵周期的维持，也用于非经典型21羟化酶缺陷症女性患者的诱导排卵。对于非21羟化酶缺陷症导致的多毛，不建议使用，仅在NCCAH女性患者对口服避孕药和抗雄激素治疗无反应或不能耐受时方考虑采用。

        3. 酮康唑

        限定用于库欣综合征患者的症状控制(包括多毛)，不作为常规治疗和一线治疗，使用过程中应当监测其不良反应，如肝功能损害。

局部治疗药物

        13.9%的盐酸依氟鸟氨酸(eflornithine hydrochloride)乳膏是一种面部局部使用的毛发生长抑制剂。持续使用可使70%的患者面部毛发生长减慢，改善面部多毛症患者的心理负担[14]。2012年《共识》建议该药用于轻度多毛症患者面部多毛的治疗以及永久性脱毛及口服药的联合治疗[6]，以加速效果显现。除面部外，该药未被批准用于其他部位多毛症的治疗。

结 语

        以上综述了女性多毛症患者治疗的主要药物。需要注意的是，所有这些药物都是抑制性的，停药将导致症状复发，故育龄期女性应当连续用药。拟妊娠时，要停用所有药物，尤其是抗雄激素药物。药效的显现需要一定的时间(至少6个月)，之后才能考虑是否需要改变剂量、换药或加药。总之，在临床工作中，要根据患者的基础疾病、经济能力、药物疗效性、安全性及药效的个体差异来个体化选择药物。

参考文献

        [1] Martin KA, Chang RJ, Ehrmann DA, et al. Evaluation and treatment of hirsutism in premenopausal women: an endocrine society clinical practice guideline[J]. J ClinEndocrinol Metab, 2008, 93(4): 1105-1120.

        [2] Bhattacharya SM, Jha A. Comparative study of the therapeutic effects of oral contraceptive pills containing desogestrel, cyproterone acetate, and drospirenone in patients with polycystic ovary syndrome[J]. Fertil Steril, 2012, 98(4): 1053-1059.

        [3] Batukan C, Muderris II, Ozcelik B, et al. Comparison of two oral contraceptives containing either drospirenone or cyproterone acetate in the treatment of hirsutism[J]. Gynecol Endocrinol, 2007, 23(1): 38-44.

        [4] Kriplani A, Periyasamy AJ, Agarwal N, et al. Effect of oral contraceptive containing ethinyl estradiol combined with drospirenone vs. desogestrel on clinical and biochemical parameters in patients with polycystic ovary syndrome[J]. Contraception, 2010, 82(2): 139-146.

        [5] Luque-Ramirez M, Alvarez-Blasco F, Botella-Carretero JI, et al. Comparison of ethinyl-estradiol plus cyproterone acetate versus metformin effects on classic metabolic cardiovascular risk factors in women with the polycystic ovary syndrome[J]. J ClinEndocrinol Metab, 2007, 92(7): 2453-2461.

        [6] Escobar-Morreale HF, Carmina E, Dewailly D, et al. Epidemiology, diagnosis and management of hirsutism: a consensus statement by the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome Society[J]. Hum Reprod Update, 2012, 18(2): 146-170.

        [7] Van der Spuy ZM, le Roux PA. Cyproterone acetate for hirsutism[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2003(4): D1125.

        [8] Brown J, Farquhar C, Lee O, et al. Spironolactone versus placebo or in combination with steroids for hirsutism and/or acne[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2009(2): D194.

        [9] Swiglo BA, Cosma M, Flynn DN, et al. Clinical review: Antiandrogens for the treatment of hirsutism: a systematic review and metaanalyses of randomized controlled trials[J]. J ClinEndocrinol Metab, 2008, 93(4): 1153-1160.

        [10] 马戎,田金徽,杨克虎.氟他胺治疗妇女多毛症的Meta分析[J].实用医学杂志, 2010, 26(14): 2521-2524.

        [11] Kelekci KH, Kelekci S, Yengel I, et al. Cyproterone acetate or drospirenone containing combined oral contraceptives plus spironolactone or cyproterone acetate for hirsutism: randomized comparison of three regimens[J]. J Dermatolog Treat, 2012, 23(3): 177-183.

        [12] Cosma M, Swiglo BA, Flynn DN, et al. Clinical review: Insulin sensitizers for the treatment of hirsutism: a systematic review and metaanalyses of randomized controlled trials[J]. J ClinEndocrinol Metab, 2008, 93(4): 1135-1142.

        [13] Du Q, Wang YJ, Yang S, et al. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials comparing pioglitazone versus metformin in the treatment of polycystic ovary syndrome[J]. Curr Med Res Opin, 2012, 28(5): 723-730.

        [14] Lapidoth M, Dierickx C, Lanigan S, et al. Best practice options for hair removal in patients with unwanted facial hair using combination therapy with laser: guidelines drawn up by an expert working group[J]. Dermatology, 2010, 221(1): 34-42.