消化系统不良反应

        消化系统不良反应是所有药物不良反应中最为常见的一类。几乎所有的减肥药物都会出现不同的消化系统不良反应。其中最为常见的是奥利司他。

        奥利司他于1998年首次上市，是迄今在全球范围内获得批准的唯一一个胃肠道和胰腺脂酶抑制剂，可特异地与胃肠道胰脂酶三酰甘油(triglyceride，TG)结合位点发生不可逆的结合，以共价键与脂肪酶活性基团中的丝氨酸残基不可逆结合而抑制其活性。服用该药后饮食中大约30%的TG不被分解和吸收，随粪便排出体外;同时，TG的分解产物甘油、游离脂肪酸及甘油单脂的产生也相应减少，胆固醇在小肠的吸收亦相应减少，促进了能量负平衡从而达到减重效果。奥利司他可以降低脂肪的吸收率以达到减重的目的[12]，这同时也是这些药物引起最常见的胃肠道不适和腹泻等不良反应的原因所在。一般在服药后12～48h就会出现脂肪泻等消化系统不良反应，有时会因肛门排气带出脂肪便而污染内裤，或者排便很急，影响患者生活质量。有些学者建议应用本药物的患者进食低脂饮食以避免以上不良反应且可以使药物发挥最佳效果。研究还发现患者胃肠道反应大多数症状较轻，多在治疗早期(前3个月)出现，为一过性，患者可以耐受，不需停药。因此，建议医生在治疗时，应对患者进行膳食指导，给予低热量、低脂肪饮食，且将每日脂肪摄入量分布于三餐中，使他们营养均衡且可以降低药物引起的胃肠道不良反应。

        西布曲明、Qsymia、Lorcaserin等药物消化系统不良反应相对于奥利司他较为少见，主要包括恶心、便秘和口干等。

肝脏不良反应

        肝脏为代谢的主要器官，也是药物解毒的主要脏器，药物在肝脏中可达较高浓度，大多数药物对肝脏都有损伤，重者可致肝炎、肝脂肪变、肝坏死甚至危及生命。

        肝脏的损害在近几年也成为奥利司他使用过程中被关注的严重不良反应之一。虽然奥利司他治疗期间极少出现肝氨基转移酶和碱性磷酸酯酶升高，但近几年不断有服用奥利司他导致肝损害甚至肝衰竭的病例报道。虽然基于目前的数据，还不能确认使用奥利司他与严重肝损害之间的关联性[13,14]，也没有已知的机制说明奥利司他导致肝功能的损伤，但FDA和CFDA均对奥利司他导致严重肝损害进行了警示，并对奥利司他制剂说明书中关于不良反应及注意事项部分涉及肝脏的内容进行了更新。由于使用奥利司他治疗者大多需要长期服用，因此提示，服用奥利司他应在医生指导下用药，并定期检测肝功能，如患者出现肝功能障碍的症状和体征(如食欲减退、瘙痒、黄疸、尿色深、粪便色浅、腹部右上象限疼痛等)，应立即停用奥利司他和其他可疑药品，并检验肝功能。

中枢神经系统不良反应

        西布曲明中枢神经系统不良反应主要表现为头疼与头晕。另外，还会出现幻听、幻视、妄想等不良反应，亦有出现精神运动性兴奋的报道。不仅如此，西布曲明对神经精神系统的影响尚与药物的剂量呈正相关性。其引起神经精神异常可能与它通过抑制神经细胞对5-羟色胺的再摄取达到增加饱腹感、降低食欲而减肥的作用机制相关。

        Qsymia成分之一托吡酯的最常见不良反应是疲乏、意识模糊、感觉异常、味觉改变。研究者观察到高剂量Qsymia治疗的患者中超过5%的人出现了感觉异常、头昏、味觉异常等不良反应，但对引起情绪异常方面实验组和对照组之间没有差别。关于Lorcaserin的研究发现超过5%的使用该药的患者出现头痛、头晕、疲劳等症状。

        奥利司他的临床研究中也观察到一些少见的神经精神系统不良反应，如焦虑、疲劳等。

营养不良相关的不良反应

        由于减肥药物需要长期服用，这就可能会导致营养物质的缺乏。特别是奥利司他，长期应用有脂溶性维生素缺乏的危险。研究发现，长期使用奥利司他可以导致人体维生素D、维生素E及维生素K等缺乏。因此，有脂溶性维生素缺乏症的患者要慎用该药物，对于那些长期接受奥利司他治疗的患者建议在用药前或后至少2h服用多种维生素复合制剂来补充这些维生素。

致畸作用

        由于有大量育龄期女性服用减肥药物，所以该类药物的致畸作用也令人关注。已有研究表明，胎儿接触托吡酯后，会增加唇裂甚至腭裂的风险。因此，FDA要求Qsymia上市后实施一项风险评估与降低策略，告知处方者及用药者，妊娠早期接触本品，极可能导致胎儿缺陷。故育龄妇女在服药期间应采取有效避孕措施，而服药治疗前的妊娠检查应呈阴性，即孕妇忌用本品。

        奥利司他对妊娠的影响缺乏相关的临床数据，但FDA将其妊娠安全性分级为B级;药物是否经乳汁排泄尚不清楚。因此，建议该药不用于18岁以下儿童以及妊娠、哺乳期妇女。

其他药物不良反应

        其他的不良反应还包括变态反应，指药物引起的病理性免疫反应，亦称过敏反应，是少数患者对某种药物的特殊反应，表现为皮疹、荨麻疹、皮炎甚至过敏性休克等。变态反应可以发生于任何一种减肥药物，但临床很少见。

        减肥药物对肾脏的损害非常少见，但有患者使用西布曲明致肾病综合征以及使用奥利司他发生急性肾损害的报道[15]。近年，还有报告称奥利司他可能增加肾结石的风险，需要临床医生高度重视。

        肥胖已经成了一种常见病和多发病，给个人和社会带来很大负担，因此，具有更高耐受性和更好效果的减肥药物无疑是很重要的未来研究目标。然而，纵观减肥药物的发展历史，这类药物的命运的确是一路坎坷。事实上，减肥药物发展的历史就是其有效性与安全性相博弈的历程，在大多数情况下，提高药物的安全性同时往往意味着减肥疗效的降低。大部分本已获准上市的药物，由于效果不是非常明显而又存在严重不良反应而被撤回。目前被批准使用的两种药物给我们带来了新的希望，但仍不可避免地存在各种各样的不良反应，大大影响了这些药物的疗效及耐受性，而且，其长期使用的安全性还有待观察。另外，我们还需要更多的研究来评估这些药物在儿童、青少年及老年人中的有效性和安全性。

        现有的研究已经证实，肥胖是多种因素共同作用的结果，对能量代谢平衡生理机制和肥胖病理机制的深入了解，将会为研发选择更高、目标性更强的药物不断提供理论依据。随着我们对肥胖认识的不断深入，新的药物靶点会越来越多，因此，具有更高耐受性、更少药物不良反应且更好疗效的减肥药也将会不断涌现。