肥胖症已经成为危害人类健康的世界性问题，目前减重治疗的手段包括生活方式的调整、行为治疗、药物治疗以及减重手术等。就治疗肥胖而言，饮食和运动仍然是最常用的策略，但遗憾的是，这种方法在大多数情况下已被证明无效，且很难被患者所坚持。因此，在肥胖患病率日益增高的情况下，有效且安全的减肥药物具有广阔的应用前景[1]。

        由于还没有专门用于提高产热作用(基础代谢率)的药物被批准临床使用，目前真正被批准可以被长期用于减重的药物主要分为两类：①作用于中枢神经系统的食欲抑制剂如已经被撤市的芬氟拉明、西布曲明，以及2012年被美国食品与药品管理局再次批准的两种减肥药苯丁胺和托吡酯的复方缓释制剂Qsymia及选择性5-羟色胺受体激动剂Lorcaserin等;②抑制肠道吸收脂肪的药物如奥利司他。

        一个理想的减肥药物需要具备长期应用有效且安全、无明显不良反应的特点，然而，迄今为止，还没有一个药物能够满足以上要求。特别是有了西布曲明因为心血管事件被迫全球下市的前车之鉴，我们对减肥药物的不良反应尤为关注。本文就目前临床被批准可以长期使用的减肥药物的常见不良反应进行简要综述。

心血管系统不良反应

        肥胖是心血管疾病危险因素之一，故减肥药物的心血管不良反应尤其令人关注。一般而言，心血管系统不良反应多见于抑制食欲的一类药物。业已证实，下丘脑摄食中枢的功能异常在肥胖症的发生及发展中起着重要的作用。研究发现，在下丘脑的漏斗核和弓状核含有两种功能相反的神经元核群来调节机体的摄食功能，即下丘脑腹内侧的饱中枢与下丘脑外侧区的摄食中枢。各种化学物质如葡萄糖、二氢丁酸、游离脂肪酸、去甲肾上腺素、胰岛素等可通过对饱中枢和摄食中枢的作用，引起中枢产生饥饿感或饱胀感。神经药理学研究证明，上述中枢神经系统通路中的儿茶酚胺类神经递质，如去甲肾上腺素、多巴胺及5-羟色胺的变化可引起摄食行为的改变。抑制食欲的这类减肥药物就是通过刺激上述一种或多种神经递质的生成、释放，并抑制其再摄取，从而达到抑制食欲、减少摄食和减轻体重的治疗目的。

        同时，研究还发现，人类大脑中那些参与食欲及新陈代谢调节的部位也参与交感神经活化及动脉血压的调节。一些能够抑制食欲及促进新陈代谢的因素可以增加交感神经兴奋性及动脉血压，这也让本类减肥药物对心血管系统的影响成为目前临床关注的焦点之一。

        5-羟色胺受体广泛分布于中枢神经系统，包括控制情绪反应的高级中枢以及下丘脑和孤束核的食欲调节区。针对5-羟色胺能系统的减肥药物已经有很长的历史。芬氟拉明以及更有活性的右旋芬氟拉明，可以引起神经元和血小板内源性5-羟色胺释放，于1973年被FDA批准作为肥胖的辅助治疗药物。它们通过促进5-羟色胺释放并抑制其再摄取，可使患者产生饱腹感从而抑制食欲。芬氟拉明和芬特明的组合，在20世纪90年代中期被广泛应用，这一组合可以非常有效地抑制食欲，进而导致体重下降约10%，但是临床广泛应用不久就发现其易导致心脏瓣膜病变[2]及肺动脉高压， 1997年该药在美国等国家被禁用。

        另一个为大家所熟知的是5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂西布曲明。2010年欧洲药品管理局人用药物委员会依据一项西布曲明安全性评价的结果，建议在欧洲范围内暂停其上市许可。此项随机、双盲、安慰剂对照的研究名为“西布曲明心血管终点试验(Sibutramine Cardiovascular Outcomes SCOUT)”，始于2002年，历时约6年， 共涉及10000例55岁及以上、超重或肥胖、有心血管疾病史或2型188bet在线平台网址 史、或还存在其他心血管疾病风险的受试者。试验结果与安慰剂对比，发现虽然西布曲明疗效显著，可以显著降低患者的体重，并降低患者低密度脂蛋白胆固醇等心血管危险因子[3]，但它增加严重、非致命性心血管事件的风险以及脑卒中或心脏病发作等[4]。基于这一结果，西布曲明已从欧洲和美国市场撤回。

        进一步研究发现早期的食欲抑制剂如芬氟拉明和右旋芬氟拉明为低选择性5-羟色胺受体激动剂，此类约物的风险是通过激动5-羟色胺受体5-HT2B引起的。后者在瓣膜间质细胞和肺动脉平滑肌细胞表达，而对食欲的抑制主要是通过调节5-HT1B和5-HT2C而实现的。为了能够有效抑制食欲且尽可能减少不良反应，最好能开发出选择性针对5-HT2C受体，而对5-HT2A和5-HT2B很少或者没有作用的选择性药物。Lorcaserin就是这样一个药物，它选择性针对5-HT2C受体[5]，亲和力分别是5-HT2A和5-HT2B受体的15倍和100倍。最近，一项为期12周的II期临床试验显示，Lorcaserin具有减肥作用，而对心脏瓣膜和肺动脉压没有任何影响[6]。而最新的一项大型IIl期临床试验结果显示，Lorcaserin具有显著的减肥效果，且此药两年应用观察期间并没有发现相关性心脏瓣膜病例的报告[7]。另外研究还发现，在减肥同时，该药还能改善心率、血压以及低密度脂蛋白胆固醇水平[8]，因此，该药对有心血管风险因素人群也具有明确的益处。然而，历史教训仍要吸取，Lorcaserin的疗效和安全性仍有待进一步观察。从Lorcaserin的成功上市说明通过作用于高选择性靶点达到有效且相对安全的减肥目的是将来减肥药物发展的方向之一。

        为了减少减肥药物心血管不良反应，也可以在能量平衡调控途径中选择多靶点治疗，这已经成为潜在的更安全更有效的药物研究策略。长期以来，研究者不断探索通过不同作用机制的药物联用以达到有效控制体重，而且尽可能降低不良反应的目的。虽然芬氟拉明和芬特明的组合以失败而告终，但另外一个药物Qsymia(苯丁胺和托吡酯的复方缓释制剂)由于疗效确切[9]，于2012年被FDA正式批准用于成人肥胖症的治疗。

        苯丁胺于上世纪70年代初上市，在美国被批准用于短期(≤12周)治疗肥胖症，属去甲肾上腺素能再摄取抑制剂，能刺激交感神经系统释放去甲肾上腺素，由此产生抑制食欲和诱导饱腹感效应。其常见不良反应包括高血压、心动过速和心悸等。托吡酯是FDA批准用于治疗癫痫的药物，确切作用机制还不明确，它的一个不良反应是使体重减轻。临床试验已证实其可以剂量依赖性方式减少饥饿感和促使体重下降，故也常被用于减重目的。而在托吡酯中加用苯丁胺，利用两药在诱导饱腹感方面具有不同、但互补的作用机制，就能在维持托吡酯减重效果的同时降低其用药剂量，提高安全性和耐受性。最新的研究发现，使用Qsymia患者中并没有导致心脏病和中风发生率升高的现象[10]。然而，专家仍建议对于使用本药物的患者推荐例行心率监测且不推荐用于近期心脏或脑血管疾病病情不稳定的患者。

        关于奥利司他心血管方面的作用，现有的研究发现本药可以使心血管获益[11]，心血管方面的不良反应报道相对比较少见，偶有患者会出现下肢水肿及高血压，发生机制尚不清楚。