目前全球超重以及肥胖的发生率逐年上升，尤其是儿童和青少年肥胖问题越来越严峻。肥胖不仅造成诸多生活负担，而且会增加高脂血症、2型188bet在线平台网址 、脂肪肝、冠心病、中风、高血压、骨关节炎等一系列疾病的发生风险，因此需要积极干预治疗。超重和肥胖患者的治疗应包括增加体力活动和减少热量摄入[1,2]，当行为改善不足以获得理想体重和代谢指标时，则需要给予药物治疗[3]。通常减肥药物建议用于体质指数(BMI)>30kg/m2或BMI≥27kg/m2同时伴有肥胖相关性疾病的患者[4]。

        在过去几十年里，诸多减肥药先后上市，但很多后期因严重不良反应而被撤市，目前亦有一些新药正在研发中，这些减肥药主要通过中枢和外周两种作用方式来控制食欲和减轻体重，下面我们将对常见减肥药的疗效和安全性进行阐述。

中枢性减肥药

        1.拟交感神经药

        拟交感神经药属于第一代中枢性减肥药，其作用类似于去甲肾上腺素，主要用于抑制食欲，是目前在美国唯一可以用于肥胖症治疗的中枢性减肥药，只批准短期(≤12周)应用，而撤出欧洲市场多年。这类药包括芬特明(Phentermine)、苯甲曲秦(Phendimetrazine)、安非拉酮(Diethylpropion)和苄非他明(Benzphetamine)等。其中芬特明是一个历史悠久的拟交感神经药，于1968年被美国食品和药品管理局(FDA)批准短期治疗肥胖，临床研究显示，无论是连续性或间断性应用芬特明均会减轻体重[5,6]。芬特明和安非拉酮的减重疗效可以维持整个治疗期，且不产生耐药，无需增加剂量，但这些数据大部分来自短期试验。拟交感神经药物的不良反应有失眠、口干、乏力和便秘，还可以升高血压。因为此类药是食欲抑制剂，存在滥用的情况，且具有成瘾的风险，因此是美国毒品管制机构高度管制药品之一。美国一项在减肥医生中进行的调查显示，拟交感神经药的临床应用较西布曲明和奥利司他更为频繁，且经常被超期(>12周)应用[7]，而且目前尚缺乏此类药物长期应用的临床数据，专家提醒医师处方此类药物时应当慎重。在20世纪90年代，5-羟色胺释放剂芬氟拉明(Fenfluramine)和D-芬氟拉明(D-Fenfluramine)就因长期应用导致致死性原发性肺动脉高压和心脏心瓣膜病而被撤出市场。如果医生确定需要超期使用此类药物，则需要获得患者的书面知情同意书，并考虑间歇性给药。

        2.西布曲明(Sibutramine)

        西布曲明是去甲肾上腺素/5-羟色胺再摄取抑制剂，1997年由FDA批准上市。西布曲明可被肝脏细胞色素P450迅速代谢产生两个可以控制食欲和消耗能量的代谢产物[8]。最初的临床试验数据显示，西布曲明不仅可以有效地降低肥胖患者的体重和腰围，而且可以改善肥胖高血压或188bet在线平台网址 患者的胰岛素抵抗和炎症水平[9-12]。联合二甲双胍治疗可以更好地改善188bet在线平台网址 患者的体重、糖化血红蛋白、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和脂联素水平[13]。

        2010年，西布曲明因增加心血管疾病风险被先后撤出欧洲和美国市场。此结论来源于SCOUT试验[14]。SCOUT试验是前瞻性的随机对照双盲研究，研究人群为10744例55岁以上的超重或肥胖者，其中97%有心血管疾病、88%有高血压、84%有2型188bet在线平台网址 。所有受试者除了参加体重管理计划之外，需先接受为期6周的单盲导入期治疗，之后9804例受试者以双盲的方式随机分配到西布曲明组(4906例)和安慰剂组(4898例)。主要终点事件是首次出现的非致命性心肌梗死、非致死性卒中、心脏骤停后的复苏或心血管死亡。结果显示，导入期受试者平均体重下降2.6kg，随机分组后西布曲明组体重进一步下降了1.7kg。但西布曲明组主要终点事件风险为11.4%，安慰剂组为10.0%(P=0.02)，其中非致死性心肌梗死和非致死性卒中西布曲明组的发生率分别为4.1%和2.6%，而安慰剂组为3.2%和1.9%(非致死性心肌梗死P=0.02，非致死性卒中P=0.03)，心血管死亡和其他原因的死亡率两组之间无差异。因此，该研究表明既往有心血管疾病史的受试者长期服用西布曲明会增加非致死性心肌梗死和非致死性卒中的风险，同时与安慰剂相比仅有轻度的体重下降且目前尚无停药后减重效果可维持的数据，基于以上考虑FDA最终暂停了该药的使用。

        3.利莫那班(Rimonabant)

        利莫那班是大麻素受体拮抗剂，主要阻断特定类型受体CB1受体从而控制食欲。几项临床试验证明利莫那班可以降低体重和腰围，并改善心血管代谢危险因素[15-17]，例如：SERENADE研究[17]，该研究是为期6个月的随机对照双盲试验，研究人群为肥胖的2型188bet在线平台网址 患者，服用利莫那班20mg/d可以显著降低糖化血红蛋白、空腹血糖和血脂水平。服药6个月后利莫那班组体重下降6.7kg，腰围减少6cm，而安慰剂组体重下降2.8kg，腰围减少2cm，两组具有统计学差异。利莫那班一般耐受性良好，常见的不良反应是恶心。2006年被欧洲药品管理局(EMA)批准上市，但后来有报道显示，服用利莫那班的患者具有严重的抑郁症和自杀念头[18]，因此该药一直未得到FDA批准，而且FDA咨询委员会建议赛诺菲-安万特公司撤销利莫那班在美国的应用许可申请。虽然之后此药在欧洲市场仍保留了一段时间，但不断报道的数据显示，利莫那班引起的相关精神不良事件数目是安慰剂的两倍，因此在2008年，EMA最终暂停了利莫那班在欧洲的销售权。

        4.洛卡西林(Lorcaserin)

        洛卡西林是5-羟色胺(5-HT2C)受体的激动剂，是一种新型的中枢性减肥药，目前正处于临床试验期。洛卡西林是一个具有高亲和力的5-HT2C受体完全激动剂，但与其他大量的G蛋白偶联受体(GPCRs)和离子通道缺乏亲和力[19]。对于5-HT2A和5-HT2B受体两个亚型，洛卡西林分别具有15倍和100倍的选择比。其疗效在三个关键的3期临床试验中进行了评估，其中两个研究的受试人群为健康肥胖患者，一个为合并有2型188bet在线平台网址 的超重或肥胖患者。与安慰剂相比，应用洛卡西林52周后健康肥胖者体重下降3.6kg[20]和2.9kg[21]，合并188bet在线平台网址 的肥胖者下降3.1kg[22]。尽管人们普遍认为具有选择性的5-HT2C完全激动剂会增加疗效，但洛卡西林的减肥效果类似于间接5-HT2C受体激动剂D-芬氟拉明。而且洛卡西林减重的能力不如利莫那班[16,23]或西布曲明[24]，因此FDA在未批准函中描述到洛卡西林的疗效最小[22]。洛卡西林对心血管代谢危险因素的影响报道各异，这与统计样本量小有关，因此，总体看来洛卡西林的临床受益较小。

        洛卡西林常见的不良事件与其激活5-羟色胺有关，报道的有视力模糊、头晕、嗜睡、头痛、肠胃不适及恶心[20,25]。在一个临床药物试验经验丰富的志愿者中进行的研究显示，高剂量的洛卡西林可使患者出现“漂浮感”、“精神恍惚”和“愉悦感”[26]。因此FDA声明，即便此药被批准，洛卡西林在美国也是被高度管制的药品[22]，同时在洛卡西林的非批准函中指出了另一个安全问题，动物试验显示，应用洛卡西林雌性大鼠乳腺腺癌和雄性大鼠脑星形细胞瘤的发生增加。2012年1月，Arena公司宣布将重新提交新药申请(NDA)以回答FDA提出的洛卡西林相关安全问题[22]。