瑞格列奈片简介

        瑞格列奈(repaglinide，如诺和龙)，化学名为2-乙氧基-4-{2-[(1S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺基]-2-氧代乙基}苯甲酸，属于氨甲酰基苯甲酸类衍生物，是短效促胰岛素分泌降糖药，作用于胰岛β细胞，促进胰岛素的分泌。其刺激胰岛素分泌依赖于葡萄糖水平，被称为“膳食葡萄糖调节剂”。该类药物能够有效降低2型188bet在线平台网址 患者餐后血糖和心血管疾病发生风险[1,2]。

        研究表明，在无葡萄糖的培养液中，瑞格列奈对离体大鼠β细胞的基础胰岛素分泌没有影响，但培养基中葡萄糖的浓度达到7 mmol/L时，可诱导β细胞显著增加胰岛素的分泌。瑞格列奈口服吸收迅速，起效时间为0～30 min，188bet在线平台网址 患者服药后1h内血浆药物浓度达峰值，然后迅速下降，4～6h内被清除。血浆半衰期约为1h，可用于经饮食控制后，仍不能有效控制血糖的2型188bet在线平台网址 患者。它可以单独应用，也可以与二甲双胍、基础胰岛素等其他类降糖药物联合应用。

瑞格列奈片与其他药物的相互作用

        瑞格列奈在体循环中，与血浆蛋白广泛结合，结合率约为98%，且不依赖于血药浓度，但是瑞格列奈通过血浆蛋白结合环节与其他药物发生潜在药物相互作用的可能性却很小[3]。

        格列奈类与其他药物的药动学相互作用主要涉及CYP3A4、CYP2C8及CYP2C9同工酶和OATP1B1转运体。其中CYP3A4同工酶的诱导剂包括利福平(rifampicin)、苯妥英(phenytoin)等，其抑制剂包括唑类(azoles)抗真菌药、环饱素(ciclosporin)、替利霉素 (telithromycin)、利托那韦(ritonavir)等抗逆转录病毒药物、葡萄柚汁等。CYP2C8同工酶的抑制剂包括吉非罗齐(gemfibrozil)、甲氧苄啶(trimethoprim)等。CYP2C9同工酶的诱导剂包括利福平，抑制剂包括氟康唑(fluconazol)、磺吡酮(sulfinpyrazone)等。

        1. 与CYP酶诱导剂的相互作用

        利福平是CYPs酶的强诱导剂，可以使包括瑞格列奈在内的多种药物血药浓度和疗效大大降低。有研究表明，依次连续口服两种药物比同时服用产生的药物相互作用更显著。BIDSTRUP等[4]的研究显示，与瑞格列奈基线水平相比，连续口服利福平(600 mg，qd)7d，然后分别于第7d和第8d加服瑞格列奈4mg，患者瑞格列奈AUC(曲线下面积)中位数分别下降50%和80%。另一项研究显示，与单独服用瑞格列奈相比，同服利福平可使口服瑞格列奈4 mg的AUC下降32%，Cmax(血药最大浓度)下降26%，但降糖效应与安全性却几乎没有发生改变[5]。反而，连续口服利福平5d可导致第6d口服瑞格列奈0.5mg的AUC下降57%(P<0.001)，Cmax下降41%(P=0.001)，并相应降低瑞格列奈的降糖效应。此外，诱导CYP3A4的药物如卡马西平(carbamazepine)或苯妥英也可能降低瑞格列奈的血浆水平。

        2. 与CYP酶抑制剂的相互作用

        其他药物对CYP酶的竞争性抑制，可能改变瑞格列奈片的药动学性质，从而增加其血药浓度和不良反应的风险。包括 ① 抗真菌药：伊曲康唑、酮康唑、氟康唑等以及抗逆转录病毒药物氨普那韦(amprenavir)、利托那韦(ritonavir)和沙奎那韦(saquinavir)等都是CYP3A4的强抑制剂[6]。在单独服用吉非罗齐(600 mg，bid，连服3d)或者伊曲康唑(100 mg，bid，连服3d，首剂200 mg)，以及吉非罗齐与伊曲康唑联合应用的随机交叉、安慰剂对照的试验中，单独使用吉非罗齐可使瑞格列奈血浆浓度在7h时升高28.6倍，吉非罗齐联合伊曲康唑使用时可使瑞格列奈的AUC大大增加，其血浆浓度在7h时升高70.4倍[7]。因此提示临床医生应尽量避免三者的联合应用。CYP3A4抑制剂替利霉素800 mg，qd，连服3d能够增加单剂量瑞格列奈(0.25 mg，po)的血药浓度(Cmax增加38%，AUC增加77%)[8]。与此相类似，CYP2C8抑制剂甲氧苄啶160 mg，bid，连服3 d可增加单剂量瑞格列奈(0.25 mg，po)的血药浓度(Cmax增加41%;AUC增加61%)[9]。尽管上述两者都没有显著改变瑞格列奈的降糖疗效，但却增加了低血糖的发生风险。因此使用瑞格列奈的2型188bet在线平台网址 患者在合并使用替利霉素或甲氧苄啶时应密切监测血糖。②葡萄柚汁：葡萄柚汁是一种CYP3A4抑制剂。一项研究[10]发现，与安慰剂相比，受试者饮用葡萄柚汁300 ml可增加瑞格列奈的AUC，但对瑞格列奈的t1/2和患者血糖浓度没有显著性影响。③ 贝特类药物：不同贝特类药物对同一格列奈类药物的影响是不同的。研究表明葡萄苷酸化使吉非罗齐变成代谢依赖性强效CYP2C8抑制剂。这可以解释临床上吉非罗齐与罗格列酮(rosiglitazone)、瑞格列奈等CYP2C8底物之间具有较强的药物相互作用。而苯扎贝特(bezafibrate)和非诺贝特(fenofibrate)对瑞格列奈的药动学和药效学没有影响[11]。④ 其他：非二氢吡啶类钙通道阻滞药硝苯地平(nifedipine)和维拉帕米(verapamil)是CYP3A4抑制剂，它们的使用可能导致瑞格列奈血药浓度升高。所有的钙通道阻滞药均由CYP3A4代谢，如与瑞格列奈合用，不良事件发生率也会增高。

瑞格列奈片的不良反应

        1. 致低血糖

        1份浙江省的病例报告示，1例67岁的女性188bet在线平台网址 患者，因“多饮、多尿、消瘦10年，浮肿2个月”入院，空腹血糖150mg/dl，餐后2 h血糖405 mg/dl，尿糖 (++)，尿蛋白(+++)，白细胞(+++)，Cr260 µmol/L，予以瑞格列奈1.0mg、3次/d，3 d后出现低血糖反应，进食后缓解，改为0.5 mg，3次/d，仍有多次低血糖发作，最终改为胰岛素治疗。Berger[12]等对361例口服瑞格列奈的188bet在线平台网址 患者进行为期24周的研究中，观察到在安慰剂组低血糖发生率为11%，瑞格列奈1 mg组为27%，4 mg组为36%，显示随着瑞格列奈的剂量增加，低血糖的发生率也随之增加。Kristensen等对4项1年的双盲临床研究回顾性分析发现761例服瑞格列奈的患者严重低血糖(<2.5 mmol/L)发生率为1.31%，而367例服格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪的患者严重低血糖发生率为3.27%(P<0.03)，磺脲类较瑞格列奈发生低血糖的危险增加了2.8倍。瑞格列奈低血糖多发生在白天。由于其起效快、作用时间短，可以进餐时服用，不进餐不服用，这种服法可降低低血糖的危险。

        据Schumachers等报道[13]，34例188bet在线平台网址 患者(包括肾功能无异常12例、轻中度异常12例、中度异常10例)在餐前口服瑞格列奈(2mg/次，3次/d)，无严重低血糖发生(即患者不需要静脉注射葡萄糖或胰高血糖素)。这与我国国内的研究结果相似[14]。188bet在线平台网址 肾病患者在口服小剂量瑞格列奈后仍有反复低血糖现象出现，可能与肾功能不全导致药物排泄减少、在体内蓄积有关。

        年龄对健康志愿者的药物代谢动力学无显著影响，但瑞格列奈在老年2型188bet在线平台网址 患者中的AUC和Cmax较老年健康志愿者略高，老年人的身体对药物的吸收分布、代谢排泄，都与健康人有很大的区别，所以老年2型188bet在线平台网址 患者可能对瑞格列奈更加敏感。在瑞格列奈致低血糖反应和其他不良反应中也以老年患者居多。许多研究显示，老年患者在使用瑞格列奈时应该从小剂量开始，这样不仅能够控制血糖，而且低血糖，尤其是严重低血糖和夜间低血糖的发生率明显降低。但是说明书上还是有强调75岁以上的患者中尚未进行过研究，因此对于75岁以上的老年患者应该慎用。使用时应该注意监测血糖，避免低血糖的发生。

        2. 致视觉异常

        1例报告显示，一位74岁的男性2型188bet在线平台网址 患者，病史15年，并发188bet在线平台网址 肾病，予瑞格列奈(诺和龙)1 mg，tid治疗，每隔3d查FBG一次以调整用药剂量。治疗半月后，患者出现视物模糊，逐渐加重至视物不清。此时查FBG 8.9 mmol/L，Scr 146 μmol/L，BUN 11 mmol/L，尿Pr+。当即查眼底示眼底动脉硬化Ⅱ级，未见视网膜病变，停用瑞格列奈改用阿卡波糖(拜糖平)治疗，4d后患者视力逐渐恢复[15]。药品说明书提示瑞格列奈具有视觉异常的不良反应，具体发生机制尚不清楚。

        3. 对胃肠道影响

        临床试验显示，服用瑞格列奈可能出现胃肠道反应，如腹痛、腹泻、恶心、呕吐和便秘，但这些不良反应出现的频率并未高于其它口服降血糖药物。

        4. 对肝酶系统影响

        个别病例报告应用瑞格列奈片治疗期间肝功酶指标升高。多数病例为轻度和暂时性，因酶指标升高而停止治疗的患者极少。一组服用瑞格列奈后出现不良反应的3例患者中[16]，1例为乙肝病毒携带者，另2例均为老年患者，3例在用瑞格列奈治疗前肝功能均正常，使用该药治疗1~2个月后发生肝功能损害。除1例外，另2例经检测肝炎病毒均阴性，其肝功能损害不能用原发病解释，停药后经保肝治疗好转;1例尽管为乙肝病毒携带者，但肝功能一直正常，服用瑞格列奈1个月后出现肝细胞性黄疸，停用瑞格列奈后治疗好转。因此考虑该3例的肝功能损害均与瑞格列奈有关，均表现为中度以上的黄疸，有2例转氨酶呈10倍以上升高，可见其肝功能损害比较严重。检索银盘公司的Reactions数据库，有2例有关该药肝毒性的报道，WHO药物不良反应数据库有3例由该药引起肝损害的报告。Nan等(2004)报道1例70岁男性188bet在线平台网址 患者接受瑞格列奈1 mg/次，3次/d治疗，治疗前肝功能正常，2周后患者出现乏力、食欲下降和黄疸，实验室检查显示转氨酶、转肽酶及胆红素水平均升高，停用瑞格列奈2个月后肝功能恢复正常。Lopez Garcia等(2005)报道1例72岁男性2型188bet在线平台网址 患者服用瑞格列奈1 mg/次，3次/d治疗，1个月后剂量增加到2 mg/次，3次/d;半月后患者发生黄疸，肝组织学检查诊断为胆汁淤积性肝炎，停用瑞格列奈，1个月后肝功能恢复正常。

        5. 致过敏反应

        瑞格列奈可致皮肤过敏反应，如瘙痒、发红、荨麻疹。由于化学结构不同，没有理由怀疑可能发生与磺脲类药物之间的交叉过敏反应。1例报告示[17]，一例69岁的188bet在线平台网址 女患者，将格列齐特缓释片调整为瑞格列奈片，患者第1次服用瑞格列奈片20min后即开始出现双手掌搔痒麻木，并逐渐向上肢、胸腹部、背部扩散，同时伴舌体麻木、言语不清，5min后呼吸急促，整个躯干部可见散在斑丘疹连成片状，紧急予吸氧、抗过敏治疗，1h后皮疹基本消退，症状缓解。综合分析其近期用药及出现过敏反应的情况，可以肯定此次过敏反应是由瑞格列奈片引起，属于速发型过敏反应。

结 论

        188bet在线平台网址 是一种由遗传和环境因素相互作用所致的慢性高血糖为主要特征、同时伴有脂肪和蛋白质代谢紊乱的一组代谢性疾病，需要患者长期用药治疗。降糖药在控制血糖的同时，不可避免地会出现一定程度的药物不良反应[18]，有些不良反应较为罕见，亦较为严重，甚至危及患者的生命。而瑞格列奈片疗效确切，不良反应相对较少，可安全、平稳降糖，是治疗2型188bet在线平台网址 的重要药物之一。

参考文献

(略)