非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是代谢综合征(MS)在肝脏的表现[1-3]，既是MS的早期表现，也是MS的预测指标。血脂异常参与胰岛素抵抗及MS的发生及发展，促进肝脂肪变，而肝脂增加进一步启动代谢紊乱、肝脏炎症及纤维化改变。调脂药物能够改善血脂紊乱，减少MS的危险因素，减轻胰岛素抵抗(IR)，可能延缓NAFLD的进展，并且没有调脂药物严重损害NAFLD肝功能的证据。因此，他汀类药物用于NAFLD合并血脂异常的治疗是安全和有效的[4]，但缺乏正常血脂的NAFLD使用调脂药物的证据。

NAFLD的定义及分类

NAFLD指存在肝细胞脂肪变的影像学或组织学依据，并能除外过量饮酒、药物或遗传性疾病等可导致肝脂肪变的其他病因，包括非酒精性单纯性脂肪肝(nonalcoholic simple fatty liver，NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)以及肝硬化和隐源性肝硬化。NAFL是疾病早期改变，进展缓慢，并发肝纤维化和肝衰竭的风险低;NASH病情进展较快，可发展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)。NAFLD、NAFL、NASH患者首要死因为心血管疾病，仅NASH患者肝病死亡率增高[4]。

血脂与非酒精性脂肪肝的关系

1. NAFLD与血脂异常

肥胖和高脂血症等代谢综合征相关病变几乎普遍存在IR，IR导致肝脏和外周脂肪、肌肉组织对胰岛素作用的生物反应低于最适度水平，出现代偿性高胰岛素血症伴多元代谢紊乱的应激反应，导致血脂紊乱[5]。具体表现为外周脂肪动员增强，肝摄取FFA增加，肝细胞内脂氧化酶CYP2el和CYP4A表达增高、FFA氧化或利用减少从而酯化形成TG增多，以及肝细胞脂肪转运出肝能力受损，结果引起肝细胞内脂肪堆积。此外，IR尚可诱致活性氧形成增加和线粒体功能不全;IR相关激素如瘦素、雌激素、皮质醇、生长激素、胰升糖素等增高，以及TNF-α等表达增加，可进一步介导代谢和免疫功能紊乱，促进脂肪化的肝脏发生炎症、坏死和纤维化。

肥胖、血脂紊乱、2型 和代谢综合征为NAFLD肯定的危险因素，胰岛素抵抗是NAFLD的核心环节。NAFLD已普遍被认为是MS的组分[6-8]，且常是IR的最初迹象[6]，是MS在肝脏中的表现[1-3]。原发性NAFL主要是由于IR引起脂肪合成过多所致，营养不良及某些药物主要是影响VLDL合成诱发脂肪肝。

2. NAFLD发病的二次打击学说

多因素参与的发病机制涉及5个相互关联的病理生理环节[9]，即脂质代谢异常、反应性氧体系(ROS)生成增多、肝脂质过氧化增加、肝星状细胞活化及细胞因子产生异常。不论是Day和James等根据动物实验的结果提出二次打击学说[10]，还是更进一步的多重打击学说，都力求把NAFLD的各种发病影响因素统一化。第一次打击指脂肪肝的形成：乙醇、药物、饮食含多不饱和脂肪酸、细胞内FFA增多、肝细胞CYP2E1表达增加及胰岛素抵抗等因素导致ROS的产生，线粒体是ROS打击的首要靶子，可引起DNA损害、超微结构改变及功能不全。但是轻度ROS增加不足以造成DNA和肝细胞损害，这与未能启动脂质过氧化反应有关，大多数病因引起的脂肪肝，单由氧化应激诱致的结构和功能改变是可逆的。第二次打击(second hit)指脂肪肝发生炎症、坏死和纤维化，脂质过氧化在这一病变过程中发挥核心作用[11]。一些新的或附加因素如LPS、铁、许多伴有ROS代谢物的药物、缺血再灌注、TNF2α增多、CYP2E1表达增高并伴过氧化体活化增生物受体(PPAR)表达增高、胰岛素抵抗持续存在、活化的炎症细胞和血管内皮细胞参与释放ROS等，导致ROS持续大量产生并产生脂质过氧化物LPO，LPO不仅使ROS增加、毒性增强，且可抑制抗氧化系统削弱细胞防御机制。脂质过氧化可直接损害细胞膜并致细胞死亡，同时各种脂质过氧化物与炎症细胞因子共同作用，介导肝细胞死亡、Mallory小体形成、肝星状细胞活化和肝纤维化形成、肝内炎症细胞浸润等病变。第三次打击引起肝脏细胞外基质的合成大于降解，形成进展性肝纤维化。另外内质网应激、肠道菌群紊乱和肠源性内毒素血症、高瘦素血症和瘦素抵抗、肝毒药物等因素也参与了发病。

调脂药物应用于非酒精性脂肪肝病的必要性

对于NAFLD的治疗方案，2012年《中国非酒精性脂肪肝诊疗指南》推荐：①健康宣传教育，改变生活方式，如节制饮食、增加运动、减肥、禁酒、戒烟、慎用肝毒药物;②控制体质量，减少腰围;③改善胰岛素抵抗(IR)，纠正代谢紊乱，如胰岛素增敏药以及调脂药物;④减少负打击，以免加重肝脏损害;⑤对适当的患者应用保肝抗感染药物防治肝炎和纤维化;⑥积极处理肝硬化的并发症[12]。

血脂异常是引起NAFLD的重要因素，许多学者尝试应用调血脂药物治疗NAFLD，但至今尚无调脂药物有效防治脂肪肝的足够证据，而且调脂药物应用不当会诱发和加剧肝功能损害。因此，不伴有血脂异常的脂肪肝，原则上不用调脂药物;伴有血脂异常的NAFLD患者，除非合并冠心病或具有2个以上冠心病危险因

素，否则仅对减肥、改善胰岛素抵抗等措施3～6个月仍无效者，才考虑使用他汀类或贝特类药物[12];但对于原发性高脂血症，特别是中重度高脂血症患者，调整血脂可起到标本兼治的作用。疗程中密切观察肝肾功能，必要时适当减量或联用有调脂作用的必需磷脂等保肝药物。《2012年美国实践指南》推荐，由于缺乏他汀药物对于NAFLD和NASH严重肝损害增加的证据，可以用于NAFLD和NASH合并血脂异常的治疗。但在以肝组织学改善为终点的RCTs证实其疗效之前，不推荐他汀类药物作为NASH的特定治疗。

调脂药物应用于非酒精性脂肪肝合并血脂紊乱的疗效与安全性

1. 他汀类调脂药

作为目前应用范围最广的调脂药物，他汀类药物能够显著地降低动脉粥样硬化的发病风险[13]。尽管心血管疾病的患者目前主要获益于他汀类药物降低胆固醇的作用，大量体内和体外研究表明，他汀类药物同样具有独立于调脂之外的抗炎作用[14,15]，表现为调节免疫、抗氧化、抗血栓形成及抗菌等方面的作用[16,17]。由于炎症及氧化还原机制与NAFLD及NASH的发病机理密切相关，各国指南均推荐他汀类药物应用于血脂异常的NAFLD及NASH治疗。

目前，对他汀类药物治疗对NAFLD、NASH的有效性及安全性的研究较多[18-21]。他汀类药物治疗降低转氨酶，减轻肝脂肪变性的程度，但是不能改善肝纤维化的严重程度，可能延缓NAFLD至NASH的进展。即他汀对NAFLD、NASH合并血脂异常(高LDL-C血症)的治疗具有一定疗效。但是这些临床试验存在样本量相对较小、随访时间不够长的问题，同时大部分实验没有进行组织学检查。他汀类药物的肝毒性一直都备受关注，大量临床实验证明他汀类药物可以安全应用于对心血管并发症的防治，甚至可以应用于慢性肝脏疾病[22]。他汀类药物导致严重的肝损伤导致肝移植甚至死亡的病例非常罕见，发生率甚至同安慰剂对照组相当[22]。但我们尚需要更多的临床实验进一步证实各种不同的他汀类药物对血脂正常的NAFLD患者的治疗有效性和安全性，尤其对NASH患者肝组织学作用，以及合并其他慢性肝脏疾病的NAFLD患者的治疗效果。

2. 其他调脂药：贝特类、烟酸、依折麦布及联合治疗、Omega-3(n-3)PUFAs

贝特类调脂药以及各种衍生物目前主要用于治疗对非药物治疗反应不佳的高甘油三酯血症及混合型高脂血症的患者。这类调脂药物的作用机制主要是活化核受体PPAR-α，其他可能的机制包括胆固醇为主的脂质的转运：①降低胆固醇的吸收，促进其排泄;②促进胆固醇转化为胆汁酸;③抑制胆固醇合成;④重新分配胆固醇在血浆以及组织的含量[23]。

临床试验发现非贝特类药物能够降低空腹血糖水平、肝功能的生化指标和改善代谢综合征的相关临床症状。但是仍然需要更多的临床研究证实贝特类调脂药是否能改善肝脏的脂肪变以及纤维化[24,25]。

依折麦布是一种胆固醇吸收抑制剂，通过抑制胆固醇在肠道吸收降低血清胆固醇水平并改善胰岛素抵抗。依折麦布作用于胆固醇转运蛋白NPC1L1。人类NPC1L1在肝内的量非常丰富，可以促进肝脏胆固醇的聚集，最近的临床研究显示，依折麦布与他汀类药物合用能够有效地降低 以及代谢综合征引起高胆固醇血症患者的LDL-C水平。Abel等[19]发现联合使用依折麦布10mg/d以及辛伐他汀20mg/d治疗6月能够安全的应用于 及NAFLD患者。Yoneda等[26]报道依折麦布10mg/d使用6个月能够显著改善生化水平，10例血脂异常的NASH患者肝脏组织学亦有显著改善。同时AST、ALT、GGT、LDL-C、hs-CRP、四型胶原蛋白7s的水平均有显著下降，随后的经过肝活检的随访发现NAFLD活性评分、肝脂肪变分级均有显著改善。Chan发现依折麦布与减肥药合用能够明显降低体重，同时达到显著改善肝脂肪变的程度。Parket[27]对肝活检新诊断的45例NAFLD患者给予依折麦布10mg/d治疗24月，治疗前后使用生化、CT以及肝脏活检评估治疗效果。他发现长期依折麦布治疗改善NAFLD患者代谢、生化以及组织学异常，作者认为依折麦布将会成为NAFLD治疗中的希望。综上所述，临床试验证明依折麦布无论是单用还是联合他汀类药物或其他药物应用于NAFLD以及NASH患者可以使肝功能指标AST、ALT、GGT等水平下降，肝活检显示肝脂肪变，但没有足够证据说明其能够改善肝纤维化。同时显示使用依折麦布治疗血脂异常伴NAFLD患者是安全的。

总 结

减重等基础治疗作为NAFLD的一线治疗方案，对改善肝酶水平及组织学病变有着确切的效果，每减轻1%的体重可使血清丙氨酸转氨酶水平下降10%，而体重减轻10%可改善脂肪肝的组织学变化[28]。调脂药物能够改善血脂紊乱，减轻胰岛素抵抗，减少心血管事件发生率。大量研究发现，现有的大部分调脂药在合理使用的情况下对NAFLD以及NASH合并血脂异常患者是安全的，部分患者经过调脂治疗后肝脂肪变亦有改善。但是，仍然需要更多的临床试验证明不同的调脂治疗对血脂正常的NAFLD、NASH患者的有效性及安全性。即调脂药物可安全用于治疗NAFLD合并的血脂异常，但不推荐用于无血脂异常的NAFLD患者。

参考文献

(略)