在过去的20年里，国内外学者对于妊娠合并甲状腺疾病关注日益增多，涌现出许多高质量的相关临床研究，对现行的指南修订起到很大的推动作用。学界将更多的关注投向各个孕期甲状腺功能正常值的界定，左旋甲状腺素（levo-thyroxine，L-T4）治疗孕妇甲状腺功能减退（甲减）的益处，碘缺乏对母体及子代产生的影响，产后甲状腺炎和永久性甲减之间的关系等方面，并认识到，亚临床甲减及甲状腺自身免疫状态可导致早产率升高，甲状腺功能正常的单纯性甲状腺自身抗体阳性可导致流产率翻倍上升。本文就常见的妊娠期甲状腺疾病，结合国内外相关文献作一综述。

　　一、妊娠期特异性甲状腺相关指标参考范围的建立

　　英国一项多中心研究显示，孕妇甲状腺功能异常率为15.3%，各孕期中，妊娠早期甲状腺功能异常率最高，为18.6%，其诊断基于妊娠期特异性甲状腺相关指标参考范围。

　　妊娠期甲状腺相关指标正常范围与非妊娠人群不同，源于妊娠本身可导致甲状腺功能改变。在妊娠早期，雌激素水平骤升导致甲状腺素结合球蛋白（thyroxine-binding globulin）增多，血清总甲状腺激素（total thyroxine，TT4）水平逐渐升高到孕前的150%，至孕16~20周趋于平稳，直到分娩。妊娠早期促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平常出现轻度降低，因为循环中人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin）显著升高，其与TSH有一个相同的α亚基，可刺激TSH受体增加甲状腺激素的合成而出现轻度甲状腺功能亢进（甲亢）症状。同时，碘在胎盘的降解加快，并通过肾脏清除增加，T4在胎盘脱碘形成反T3（reverse tri-iodothyronine），甲状腺激素的外周代谢因此而增加。综合以上因素，妊娠期甲状腺相关指标正常范围应与非妊娠人群不同。

　　2011年美国甲状腺学会提出，孕早、中、晚期TSH正常范围分别为0.1~2.5mIU/L、0.2~3.0mIU/L和0.3~3.0mIU/L。若仍参考非妊娠人群正常范围，则容易遗漏一部分TSH轻度升高的亚临床甲减孕妇。

　　美国临床生化研究院提出，妊娠期甲状腺各项指标的参考范围应基于以下人群得出：（1）妊娠妇女样本量至少120例（2）需排除甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）及甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulinantibody，TgAb）阳性者；（3）排除有甲状腺疾病既往史和家族史者；（4）排除甲状腺肿；（5）排除服用可影响甲状腺功能的药物（除外雌激素）可以选择所测指标范围的95%CI，即第2.5个百分位数为下限，第97.5个百分位数为上限作为参考范围，并根据临床需要，建立不同妊娠期的参考范围。各国学者对妊娠期TSH正常范围的界定有不同的调查结果（表1）。

　　表1 不同国家妊娠各期 TSH 参考范围

　　以上数据都与2012年中国妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南（以下简称指南）不尽相同。该指南参照的是美国甲状腺学会提供的数据，我国仍有待进行大型多中心临床研究以确定不同碘营养地区妊娠特异性TSH参考范围。

　　二、妊娠期甲亢对妊娠造成的影响

　　国外报道甲亢在妊娠期的患病率为0.05%~3.0%，其中约85%为Graves病。Graves病可在孕早期因人绒毛膜促性腺激素升高而加重，孕晚期缓解，产褥期再次加重。妊娠早期甲亢症状可被妊娠剧吐掩盖，若有甲状腺肿大和双手震颤，则提示甲亢可能。

　　妊娠甲亢本身和不恰当的治疗过程都会对母体和胎儿双方造成负面影响，若孕期甲亢控制不佳，可导致早产、胎儿宫内发育迟缓、低出生体重、先兆子痫、充血性心衰和胎死宫内。但若治疗过度，可致胎儿甲减。

　　由于促甲状腺激素受体抗体（thyrotropin receptor antibody，TRAb）可以通过胎盘，且孕22~26周高滴度的TRAb是胎儿及新生儿甲亢的危险因素，因此对现患Graves病，或孕前因Graves病接受同位素碘治疗的孕妇，应在孕22周前检测甲状腺自身抗体，若TRAb超过正常值上限3倍，则胎儿甲亢发生风险明显升高，可表现为宫内发育迟缓，胎儿心动过速，胎儿甲状腺肿大，骨龄加速，羊水过多，早产和胎死宫内。

　　当TT4高于妊娠特异性参考范围上限1.5倍，TSH<0.1mIU/L、TRAb阳性时需要考虑抗甲状腺治疗。

　　三、妊娠期甲减对后代发育的影响

　　国外文献报道临床妊娠期甲减的发病率为0.3%~0.5%，诊断依靠实验室检查获得，即使无临床表现，TSH介于2.5~10.0mIU/L（妊娠早期），或3.0~10.0mIU/L（妊娠中晚期）之间且FT4水平降低，或无论FT4水平，只要TSH>10.0mIU/L，即可诊断妊娠期甲减。

　　甲减孕妇更易罹患流产，贫血，妊高症，胎盘早剥，产后出血等产科合并症。未经治疗的妊娠甲减可导致胎儿早产、低出生体重、新生儿呼吸窘迫综合症的发生率上升，胚胎死亡和围生期死亡风险亦增加。

　　诸多动物试验表明，甲减母鼠子代的身体发育、智力发育及对外界刺激的反应性均差于正常母鼠子代。如皮肤发育不良，上皮厚度变薄，毛囊数量下降，毛发减少。沙特阿拉伯的学者观察了药物性甲减母鼠子代发育情况，发现甲减母鼠子代顶臀长及骨骺生长板厚度均显著小于对照组。巴西学者观察到甲减母鼠子代对热刺激反应阈值降低，即对热刺激反应性增高，但机械刺激阈值无明显变化。另有学者进行了经丙硫氧嘧啶处理的甲减母鼠子代脑部亮氨酸代谢变化的试验，发现甲减母鼠子代脑部亮氨酸氧化显著增加，甘露醇向糖脂及糖蛋白转化减少，提示脑细胞代谢异常，经三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3）治疗后的成年子代中，以上变化可被纠正。

　　在人体中，甲状腺激素对于胎儿的大脑发育是至关重要的，1999年美国的一项研究表明，未经治疗的妊娠甲减孕妇子代的IQ分值低于正常孕妇子代的平均值。妊娠早期FT4下降可导致婴儿10月龄时发育指数偏低，若低FT4血症持续到妊娠24周以后，可使后代的行为认知能力评分降低8~10分。如果FT4水平在孕后期自行恢复正常，那么后代的发育将不受影响。

　　妊娠甲减的危险因素包括孕妇年龄超过30岁，合并其他自身免疫疾病，曾经接受过颈部放射治疗，服用影响甲状腺功能的药物（如胺碘酮，碳酸锂等），使用含碘造影剂，持续性TPOAb阳性，甲状腺疾病家族史或既往史，存在甲状腺肿或甲减症状。

　　指南推荐在高危妊娠人群中进行甲状腺疾病筛查。但我国学者王薇薇等提出，仅对高危孕妇进行甲状腺功能筛查可遗漏56.7%的临床和亚临床甲减和64.7%的临床和亚临床甲亢。最近的一项关于成本效益的全球分析提示，相比只对于有危险因素的孕妇进行甲状腺功能及相关抗体筛查，或者完全不筛查，全球性妊娠甲状腺疾病筛查优于不筛查或仅对高危人群筛查。

　　但受经济因素，实验室条件和人群认知度的影响，我国暂不可能进行全体育龄妇女甲状腺功能筛查。笔者认为在有条件的地区可于孕前或孕早期开展甲状腺疾病筛查，妇产科及内分泌科应充分合作，扩大宣传面，提高公众的认知度。

　　四、越来越受到重视的妊娠亚临床甲减

　　动物实验证实，妊娠期亚临床甲减亦可导致早产、低出生体重，同时可能影响后代的学习和记忆能力。国内学者发现，鼠脑发育期海马是接受甲状腺激素调控的敏感区域，脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）是甲状腺激素调节脑发育的重要靶分子之一，在海马表达极为丰富。从分子水平分析，亚临床甲减母鼠所生子代的大脑海马组织中，BDNF表达减少，其下游信号分子Ras相关蛋白1（Rap1）表达增加。从其子代学习和记忆能力方面分析，Morris迷宫试验逃避潜伏期延长，对目标象限游泳时间短于对照组。推测亚临床甲减的仔鼠空间学习能力及空间记忆能力均下降，可能与甲状腺激素调控基因BDNF表达下调，Rap1增加拮抗Ras作用，干扰其在神经细胞分化、增殖、递质传递相关。从组织学方面分析，亚临床甲减及延迟治疗的母鼠子代中，海马CA1区及皮质神经元排列纹路，海马椎体层增厚，辐射层较薄，神经细胞迁移位置异常，考虑其后代空间学习和记忆能力的损害与细胞构筑和大脑细胞迁移受损相关。

　　为数不多的干预性试验证明，应用L-T4治疗能够缓解亚临床甲减孕鼠后代空间学习和记忆能力的损坏，且妊娠早期是L-T4干预的最佳时间。最近的英国妊娠妇女亚临床甲减筛查和干预研究（controlled antenatal thyroid screening study，CATS）表明，亚临床甲减在平均孕12周+3d时进行剂量为150μg/d的L-T4干预，她们的后代在3岁时的智商与未干预组无明显差别，这样的阴性结果可能与干预时间偏晚相关。

　　国内外相关流行病学调查发现，妊娠期亚临床甲减患病率均较高。印度学者调查了1000名无甲状腺疾病的孕妇，发现亚临床甲减患病率为13.5%（以TSH>4.5mIU/L为切点）。我国沈阳地区4800名妊娠前半期孕妇调查显示，以该课题组制定的妊娠特异性甲状腺功能参考范围为标准，亚临床甲减的患病率为5.4%；均高于文献报道亚临床甲减患病率。

　　临床观察得出了与动物实验类似的结果，母体亚临床甲减新生儿围生期监护和新生儿呼吸窘迫综合症的发生率增加，对后代的脑发育亦有负面影响。薛海波等对38例孕早期亚临床甲减（以TSH>3.93mIU/L为切点）母亲的子代进行随访研究，发现他们20~30月龄的智力评分及运动评分均比甲状腺功能正常母亲的子代明显降低，且评分与孕期TSH水平呈负相关。这种现象在妊娠中期亚临床甲减孕妇后代中亦可观察到。提示在妊娠前半期进行甲状腺功能筛查具有重要临床意义。

　　亚临床甲减的诊断同样依靠实验室检查得出，血清TSH超过妊娠特异参考值的上限，血清FT4在正常范围之内可诊断。现行指南推荐，对妊娠期亚临床甲减伴TOPAb阳性的孕妇进行L-T4治疗，可减少不良妊娠结局。但对TPOAb阴性的亚临床甲减孕妇，因循证医学证据不足，既不反对，也不推荐L-T4治疗。我国学者在使用L-T4对TPOAb阴性的亚临床甲减孕妇进行治疗后发现，可维持其妊娠全程的TSH正常水平。应用Bayley14~30Bayley婴幼儿发育测量表对其14~30月龄后代进行的智力和运动评估表明，经L-T4治疗孕妇后代的智力发育指数和运动发育指数均高于未经治疗的亚临床甲减并TPOAb阴性孕妇子代，但差异不具有统计学意义。因L-T4不良反应较少，作者认为经充分告知病情并经患者同意后，可对TPOAb阴性的亚临床甲减孕妇进行替代治疗，以获得潜在的益处。

　　五、低T4血症对妊娠的影响

　　低T4血症在妊娠妇女中十分常见，其定义为血清TSH水平正常，FT4水平低于参考值范围的第5或第10个百分位点，此时孕妇只能提供足够的甲状腺激素维持自身代谢，而不能提供充足的甲状腺激素保证胎儿正常发育。指南发表了我国学者提出的不同试剂各孕期的FT4的第10百分位切点值，常用的罗氏试剂各孕期FT4参考值为14.07、10.54和9.99pmol/L，而拜耳试剂的参考值为12.70、11.70和10.30pmol/L。据此，可在临床工作中更多地发现亚临床甲状腺功能异常。

　　关于比较TT4和FT4测定诊断低T4血症优劣性的问题，一直存在争论。TT4在血液中有99.97%与甲状腺结合球蛋白结合，虽会受到雌激素、白蛋白等相关因素影响，但在各种测定方法之间均有可比性，比较稳定；而FT4虽能准确反映甲状腺功能，由于在循环中含量极微，这就对检测方法提出很高要求。30余年来一直使用的放射免疫法是经标准曲线求出的推测值，并非实际测得值，而化学发光免疫分析法在准确性、精密度及试剂盒的有效期方面均优于放射免疫法。若实验室条件不完善，妊娠期测定TT4更为准确。非妊娠人群TT4正常范围为50~150nmol/L，用于妊娠期甲状腺疾病的诊断时需将参考值提高到原来的150%，国内单忠艳教授推荐TT4以100noml/L为下限。

　　低T4血症是否会像甲减及亚临床甲减一样，对后代大脑发育产生影响？Pop等观察了碘充足地区母体低T4血症和子代的神经系统发育情况，发现若孕12周时T4水平位于第10个百分位数以下，即使孕32周时恢复正常，也可导致10月龄的婴儿神经系统发育延迟。随后他们进行了为期3年的随访研究，发其现子代1岁和2岁时的表达及认知能力均低于孕期FT4水平处于50~90百分位数之间的孕妇后代。

　　为了避免出生后喂养因素的干扰，一项生后3周的新生儿行为能力评估显示，评分偏低的新生儿，其母多有孕12周时低T4血症，但跟孕24周及32周时T4水平并无明显相关。这亦间接证明，孕早期是胎儿神经系统发育的关键时期，保证此期的胎儿甲状腺激素供给十分重要。同样，我国学者观察到妊娠早、中期低T4血症的孕妇，其子代20~30月龄时的智力评分和运动评分均低于对照组。

　　以上循证医学依据表明，低T4血症同甲减及亚临床甲减一样，会影响后代的神经系统发育，同亚临床甲减一样，指南认为目前缺乏循证医学依据，不推荐常规L-T4治疗，需要更多的大型随机对照临床研究来明确L-T4治疗是否明确获益。

　　六、单纯甲状腺自身抗体阳性

　　习惯性流产发生于1%~2%的夫妻，造成习惯性流产的因素多种多样，包括染色体异常、盆腔解剖异常、抗心磷脂抗体阳性、内分泌疾病（如未控制的188bet在线平台网址 、高催乳素血症及甲状腺疾病）等。甲状腺功能正常的甲状腺自身免疫状态患者，其自然流产率为正常人群的2~5倍。在我国，适碘地区育龄妇女TPOAb与TgAb的阳性率分别为9.8%和9.0%，妊娠早期约有10%~20%的孕妇单纯TPOAb或TgAb阳性而甲状腺功能正常。

　　英国伦敦女王玛丽大学5个分析了甲状腺自身抗体与早产关系的研究，涉及对象12566例，结果提示甲状腺自身抗体阳性组早产发生率升高2倍，L-T4治疗可以使早产的发生风险减少69%。

　　一项不设盲的前瞻性研究显示，自身免疫性甲状腺疾病（autoimmune inflammatory ythyroid disease，AITD）母亲子代脐带血中自然杀伤细胞（NK细胞）增加30%，表达NK标记的T细胞亚群亦增加，而炎性细胞因子如肿瘤坏死因子琢、白细胞介素（interleukin，IL）-10、IL-12p70、干扰素γ（interferon-γ）及IL-1β均显著下降。有学者提出，AITD导致不孕或流产增加的机制为TSH依赖性或TSH非依赖性。TSH非依赖性AITD即甲状腺功能正常的甲状腺自身免疫状态，导致子宫内膜的T细胞数量和质量变化，使IL-4、IL-10及干扰素酌水平下降，多克隆B细胞活性在甲状腺自身免疫状态时升高2~3倍，NK细胞的细胞毒性及迁徙性明显增加，使子宫对免疫应答和激素反应能力增加40%，从而使甲状腺自身抗体对妊娠结局产生不良影响。

　　在AITD对后代发育影响方面，国内学者发现妊娠早期孕妇TPOAb滴度超过300IU/ml会对后代的智力发育和运动发育产生负面影响，并且滴度越高，影响越严重。妊娠中期单纯TPOAb阳性亦会降低25~30月龄后代的智力评分和运动评分。有荷兰学者通过语言发育调查以及对家长对子女能力的评估报告来检测其后代2.5岁时语言和非语言认知能力。妊娠早期TPOAb滴度升高与儿童外显问题、注意力不集中和多动症相关，但未见明显语言和非语言认知能力损害。一项包括1529名妊娠妇女的临床回顾性调查发现，妊娠晚期母体TPOAb滴度升高的后代中，听力缺陷的发病率明显升高。

　　妊娠期单纯性TPOAb阳性已经明确可以增加流产、早产等妊娠并发症的风险，且影响后代智力、语言、听力、运动等多方面发育，但由于缺乏干预治疗的随机对照试验，目前指南不推荐也不反对给予干预治疗。

　　七、碘营养状态对妊娠期甲状腺疾病的影响

　　 碘是合成甲状腺激素的重要原料，对胎儿脑组织神经元迁移和髓鞘形成都至关重要。孕妇及乳母需要每天摄入 250μg碘来保证胎儿发育和婴儿的喂养。严重的碘缺乏会不仅导致母体和胎儿甲状腺肿、流产率增加、死产及新生儿死亡率增加，更可造成后代不可逆的神经系统损害，如呆小症。

　　动物试验表明，轻度碘缺乏母鼠子代的FT4水平下降30%，生后7d海马内的BDNF和早期生长应答蛋白1（early growth response protein 1）均显著降低，生后40d海马内即早基因c-jun和c-fos表达降低，空间学习和记忆能力较正常母鼠子代有下降趋势。推测孕期碘缺乏导致子代FT4水平降低，影响脑内相关蛋白表达，损害其空间学习和记忆能力。

　　指南指出，即使妊娠期轻中度碘缺乏亦有可能导致后代的认知功能损害，儿童注意力不集中及多动症发病率增加。已有研究显示，轻中度碘缺乏地区母亲在妊娠早期补碘可以改善后代的神经发育。在碘充足地区，妊娠甲减亦会影响后代的IQ，降低其学习能力。

　　全球多个国家对妊娠碘营养异常与妊娠甲状腺疾病及后代智力关系进行了流行病学调查，得出的结论与指南相似。比利时是一个轻度缺碘国家，该国学者调查了全国55个妇产中心，发现血清TSH升高的比例达到7.2%，包括6.8%亚临床甲减和0.4%临床甲减，在这些孕妇中，TPOAb阳性比例达13.8%。血清TSH水平降低比例为4.1%，其中3.6%为亚临床甲亢，0.5%为临床甲亢。在总体人群中，单纯甲状腺自身抗体阳性比例为4%，碘营养充足的孕妇甲状腺球蛋白水平较碘缺乏孕妇低，甲状腺球蛋白<20滋g/L是碘营养充足的间接依据。

　　英国也是一个轻度缺碘国家，一项临床实验比较了妊娠早期尿碘与尿肌酐比值水平和后代8岁时IQ及9岁时阅读能力之间的关系，发现语文智商、阅读准确度和阅读理解能力评分位于第25个百分位点以内的后代，多数来自于妊娠早期尿碘/尿肌酐<150μg/g的妇女，且在该组内，以上评分与该比值成显著负相关。提示妊娠早期碘营养充足对后代智力发育非常重要，保证孕妇充足的碘摄入是一个重要的全球性的公众健康问题。

　　然而，日本学者的调查表明指南的推荐剂量似乎还不够。他们检测了563名甲状腺自身抗体阴性的孕妇，以问卷调查的形式推算，她们平均碘摄入量达到842.4μg/d，但随着孕周增长，碘需求量亦增加，仍有31.6%的孕妇整个孕期尿碘低于150μg/L。在实际临床工作中，需要根据尿碘水平来指导碘摄入量的调整。

　　综上所述，甲状腺疾病在妊娠期十分常见。在所有妊娠期甲状腺疾病中，甲减和亚临床甲状腺功能异常（包括亚临床甲减、单纯甲状腺自身抗体阳性和低T4血症）均可增加不良妊娠结局的发生，并且影响后代的身体发育和智力发育。妊娠早期碘营养充足对后代智力发育亦非常重要，保证孕妇充足的碘摄入是一个全球性的公众健康问题。

　　 选择妊娠期特异性参考范围诊断妊娠期甲状腺疾病有利于避免漏诊TSH轻度升高和FT4轻度降低的亚临床甲状腺功能异常孕妇。对妊娠期甲减、亚临床甲减及亚临床甲减伴TOPAb阳性的孕妇进行及时的L-T4治疗，可减少不良妊娠结局，并逆转子代的智力受损。对于单纯性低T4血症和单纯性TPOAb阳性孕妇接受L-T4治疗是否明确受益，尚需更多大规模干预性随机对照试验证实，虽然现行指南不推荐也不反对L-T4干预治疗，但作者认为，L-T4不良反应较少，治疗依从性佳，若经过患者知情同意，干预治疗可能获得潜在的临床益处。

　　（来源：中华内分泌代谢杂志2014年12月第30卷第12期）