■上期病例回顾（2010年12月16日A10-A11版） 　

　　49岁女性，患持续性高钾血症，4年前曾行左肾及左肾上腺切除术。在随后3.5年中，患者常自觉全身无力并出现发作性眩晕（几乎晕厥）。在当地医院检查示，血容量不足和高钾血症。患者接受周期性血容量重建和标准剂量聚磺苯乙烯治疗。

　　转诊至梅奥医院时，患者血压为正常值低限。实验室检查示，血钾6.7 mmol/L，肾素活性1.4 ng/（ml·h），醛固酮172 pmol/L（6.2 ng/dl）；尿钠125 mmol/L，尿钾39 mmol/L，尿渗透压470 mOsm/kg。

　　转诊医师提问

　　1. 患者为何出现持续性高血钾？

　　2. 患者的诊断是什么？

　　3. 如何治疗该患者？

　　病情分析及追踪

　　此患者可疑为肾素及醛固酮相对缺乏，而非醛固酮抵抗。

　　对患者肾小管钾浓度梯度（TTKG）进行连续检测，结果示，其基础TTKG为3.6。予氟氢可的松0.1 mg口服，患者的TTKG迅速上升至6.2，这与醛固酮相对缺乏的诊断一致。

　　患者开始接受0.1 mg/d氟氢可的松补充治疗。在随访过程中，患者血压升至108~125/65~80 mmHg（共测量6次），血钾浓度于治疗后第2周及第3个月时分别降至5.1 mmol/L和4.4 mmol/L。

　　最终诊断 相对性低肾素性醛固酮减少症（据发生时间判断，可能与单侧肾及肾上腺切除相关）。

　　病因讨论

　　钾的摄入、细胞内外转移及尿液排泄之间的平衡，决定了血钾的最终浓度。持续性高钾血症主要发生于尿钾排泄减少，常见于以下三种情况，即肾功能衰竭、远端小管钠转运或小管液流量减少、醛固酮减少症。

　　肾功能衰竭

　　通常情况下，一个成年人每日自饮食中摄入约100 mmol钾，其中90～95 mmol经肾脏排泄，5～10 mmol经胃肠道排泄。每次饮食后，摄入的钾被快速吸收，然而血钾浓度却可维持相对稳定，其原因在于许多激素周密而快速地调节了钾的跨细胞转运。

　　当摄入食物后，快速升高的血胰岛素和一定程度升高的肾上腺素使新摄入的钾负荷转运至细胞内。此后，血胰岛素和肾上腺素水平逐渐降低，细胞内钾将逐渐转移至细胞外，允许肾脏有足够的时间逐渐排泄所摄入的钾。在6~7小时内，经饮食所摄入钾的净增加量将大部分经由肾脏排泄。

　　对于肾衰患者，尽管跨细胞转运可防止急性高钾血症的发生，但由于胰岛素和肾上腺素的作用在饭后数小时内逐渐减弱，因此这些患者最终仍会发生高钾血症。尽管研究显示肾衰患者胃肠道的钾排泄能力会发生代偿性增加，但此种代偿仍远远不够。因此，肾衰常导致慢性高钾血症。但对于此患者而言，其肾功能尚可，因此不能以肾衰来解释其持续性高钾血症。

　　远端小管钠转运或小管液流量减少

　　当肾脏有充足的肾小球滤过率（GFR）时，远端小管对钠和水的转运增加将产生电梯度和稀释性小管液，促进钾排泌。因此，当远端小管钠转运减少和出现少尿时，肾脏对钾的排泌能力受损，导致高钾血症。

　　对于此患者，尽管切除了单侧肾脏，但其肾脏清除功能仍保持较好[估计的GFR为76 ml/（min·1.73m2）]，因此持续性高血钾不能由其轻度的肾功能异常解释。

　　患者无少尿亦无尿钠浓度降低，因此这些因素也不能解释其持续性高钾血症。

　　醛固酮减少症

　　低肾素性醛固酮减少症（绝对或相对）成年患者常有188bet在线平台网址 、高血压和肾功能异常，血液学检查常显示为不同程度的高氯血症酸中毒、肾素活性及醛固酮浓度降低。但回顾此患者病史，其并未出现上述已为人们熟知的改变，因此数年来其主管医师一直没有怀疑该患者是否为低肾素性醛固酮减少症。

　　醛固酮调节体内钠钾平衡的生理机制 醛固酮在调节体内钠钾平衡中发挥了重要作用。当肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）受刺激或发生高钾血症时，将导致醛固酮的产生。醛固酮可与肾单位集合管主细胞上的盐皮质激素受体（MR）结合并使之激活，进而可刺激上皮细胞钠通道（ENaC）的形成及在管腔侧的表达，最终使钠吸收增加（图1）。

　　钠吸收增加可导致肾小管腔内负电位产生，刺激钾和质子分泌。体外及动物（大鼠和狗）研究显示，醛固酮也可通过上调肾小管润细胞上顶端质子泵的表达，以非钠依赖的形式直接刺激质子分泌。

　　醛固酮与酸碱平衡稳定 尽管所有的醛固酮减少症患者都会出现某种程度的高钾血症，但并非均会发生高氯血症酸中毒（这与大鼠及狗等动物试验结果不同）。

　　佩雷斯（Perez）等以一组双侧肾上腺切除患者为对象的研究显示，高氯性酸中毒仅发生于肾功能存在中重度异常[GFR为15～39 ml/（min·1.73m2）]的患者，肾脏清除功能较好者[GFR为63～142 ml/（min·1.73m2）]不会发生。论文发表于《肾单位》（Nephron 1976，17:461）杂志。佩雷斯等进一步研究发现，尽管肾功能较好的患者不存在明显的酸中毒，但其尿铵的排泌已轻度减少，而这种减少效应在肾脏功能异常者中则被放大。

　　这些研究提示，醛固酮在某种程度上维持或参与了机体酸碱平衡的稳定。当肾功能良好时，醛固酮不足对肾脏排酸的影响可获得补偿；当肾功能降低时，补偿效应被消弱，醛固酮不足所致酸排泌减少的效果将被显示出来。此外，肾功能降低本身亦会使肾脏对碳酸氢盐的调控与再生能力减弱，导致酸中毒。

　　一项病例研究表明，高钾血症通过改变肾小管上皮细胞铵的产生，促使了高氯血症酸中毒的发生。这亦显示了肾脏对酸碱平衡调节作用的整体性。与上述临床研究一致，另外几项临床研究均显示，为醛固酮减少症患者补充外源性盐皮质激素仅能部分纠正酸血症。

　　总之，醛固酮如何在人体内经肾脏调节酸的排泌目前尚不完全清楚。然而，在本病例中，我们可以认为，患者所保留的肾功能补偿了醛固酮不足对肾小管酸排泌的影响。

　　肾素与管球反馈和水调节 此患者肾素活性较低，这与其容积不足的状态不相称。上述状况的出现与其单侧肾切除相关，因为肾脏是循环中肾素的主要来源。

　　肾素是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）级联反应中的限速步骤。由于低肾素血症的存在，可以预测此患者肾素下游的效应物质的水平亦应有相应下降，这其中包括效果最为强大和突出的血管紧张素Ⅱ。众所周知，血管紧张素Ⅱ参与了管球反馈和体内水平衡的生理调节。因此，RAAS级联/血管紧张素Ⅱ的异常将导致管球反馈和水调节的改变。

　　管球反馈是维持内环境稳定的负反馈环路。当髓袢升支末端的盐浓度异常升高时，致密斑细胞将感知改变，引起入球小动脉血管收缩和肾小球滤过率（GFR）下降，从而限制远端小管失盐；当髓袢升支末端盐浓度降低时，则引起相反的效应。管球反馈由球旁入球小动脉上的A1腺苷受体激发，并同时需要血管紧张素Ⅱ作为辅助激活因子增强管球反馈。研究显示，血管紧张素转换酶或血管紧张素Ⅱ受体（AT1）缺陷将导致肾性失盐。

　　对于此例患者，其低血压和不恰当地肾性失盐可能是肾素相对缺乏所致管球反馈不足的结果。此外，尽管存在低血压，但患者的GFR仍保持良好亦反映了管球反馈不佳致GFR下降不足。

　　RAAS对水平衡的调节也发挥了重要作用。血管紧张素Ⅱ刺激口渴反应，引起水摄入增加。在肾脏水平，RAAS可增进精氨酸加压素（AVP）介导的水潴留。在编码肾素、血管紧张素Ⅰ转换酶、AT1（包括AT1a和AT1b）受体或单纯AT1a受体等各级RAAS系统组分基因缺陷的小鼠中，均存在多尿和不恰当肾水消耗。

　　至于此例患者，尽管处于低血容量状态，但在每次检查时，其血钠浓度始终维持于正常值高限（＞139 mmol/L）。这种钠浓度高于预料的可能原因为，RAAS系统缺陷致水调节能力下降。

　　醛固酮减少症诊断标准 包括：① 肾上腺糖皮质激素功能正常；② 醛固酮分泌减少；③ 肾小管对外源性盐皮质激素反应增强。

　　肾小管钾浓度梯度（TTKG）对于鉴别高钾血症患者的病因是明显的醛固酮缺乏，还是相对低醛固酮血症或醛固酮抵抗很有帮助。TTKG是皮质集合小管末端尿液与血浆间的钾浓度梯度指数（图2），其可用于估算醛固酮活性。当高钾血症患者的TTKG＜5.0时，强烈提示存在低醛固酮血症。

　　对于此例患者，其肾上腺糖皮质激素功能正常，但其同时存在高钾血症和基础TTKG偏低，提示钾排泄不足。考虑到该患者有单侧肾及肾上腺切除史，且血肾素活性相对较低，因此怀疑其为肾素及醛固酮相对不足。

　　进一步行盐皮质激素（氟氢可的松）激发试验的结果，以及患者对补充氟氢可的松持续应答、血清钾浓度和血容量恢复正常的表现，最终证实此患者为相对性低肾素性醛固酮减少症。

　　低肾素性醛固酮减少症的治疗 

       对于血压低或正常的低肾素性醛固酮减少症患者，盐皮质激素替代治疗和碳酸氢钠治疗有效。

　　对醛固酮抵抗或相对不足的患者（如本例患者），可能需要使用超生理剂量的盐皮质激素，判断剂量是否足够的标准是血清电解质和容量是否恢复至正常。

　　对于存在高血压的低肾素性醛固酮减少症患者，其常表现为体内总钠含量和细胞外液容量增加，而盐皮质激素或含钠制剂可进一步增加细胞外液容量并激发容量相关并发症（如心力储备受限患者出现高血压恶化和症状性心衰）。对此类患者的治疗措施包括规律使用钾结合树脂与噻嗪类或襻利尿剂。

　　对于所有的低肾素性醛固酮减少症患者，均应限制钾的摄入和避免使用增高血钾的药物，这其中包括（但不限于）RAAS级联各级成分拮抗剂、前列腺素合成酶抑制剂（非类固醇类抗炎药）、β阻滞剂和保钾利尿剂。[3710801]（张眉 翻译）

　　本病例学习要点

　　● 单侧肾及肾上腺切除可引发相对性肾素和醛固酮不足。

　　● 相对性肾素和醛固酮不足可能表现为不恰当地肾性失盐、低血压和高钾血症，并导致各种并发症。

　　● 通过盐皮质激素激发试验及补充盐皮质激素可恢复血容量和血钾平衡的表现，可对患者进行确定诊断。

　　● 对存在失盐和持续性高钾血症的成年患者，应考虑存在相对或绝对低肾素性醛固酮减少症，正确的治疗对避免严重并发症的发生非常重要。