【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】

        导语：为何中年发福往往预示着 的悄然而至?一项新的研究揭示了背后的脂肪介质机制，为我们解开了性激素结合球蛋白与2型 风险增加之间的复杂关联，为 的预防策略带来了希望。

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        低性激素结合球蛋白与2型 风险关联的脂肪介质机制

        2型 (T2D)作为全球范围内日益严重的公共卫生问题，其疾病负担沉重，且与多种代谢紊乱紧密相关。在这一领域，性激素结合球蛋白(SHBG)的作用逐渐成为研究的焦点，因为它不仅参与性激素的运输，还可能影响胰岛素抵抗和血糖控制。尽管既往研究已经暗示了低SHBG水平与T2D风险增加之间的关联，但这一关系的潜在机制仍不清楚，临床应用也因此受限。

        肝脏脂肪和内脏脂肪组织(VAT)被认为是T2D的关键预测因素，它们与胰岛素抵抗和糖代谢异常有着密切的联系。然而，这些脂肪组织如何与SHBG相互作用，以及它们是否在SHBG与T2D风险之间起到中介作用，目前尚不清楚。此外，SHBG与肝脏脂肪之间的因果关系也存在争议，一些研究表明肝脏脂肪可能影响SHBG的产生，而另一些研究则提出了相反的观点。

        2024年10月，美国 协会(ADA)官方期刊Diabetes发表了一篇题为“低性激素结合球蛋白与2型 风险增加之间的关联由内脏和肝脏脂肪增加介导：来自观察性和孟德尔随机分析的结果”的研究，通过观察性研究和Mendelian随机化分析，探讨了SHBG、内脏脂肪组织、肝脏脂肪含量与T2D风险之间的关联，并进一步分析了这些脂肪组织在SHBG与T2D关系中的中介作用。通过这种综合方法，研究者们希望能够更准确地揭示SHBG与T2D之间的因果关系，并为未来的预防和治疗策略提供新的见解。

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        荷兰肥胖症候群研究设计，探索SHBG与代谢紊乱的关联

        本研究是一项观察性的前瞻性队列研究，旨在调查SHBG、内脏脂肪组织、肝脏脂肪含量与2型 风险之间的关联。研究纳入了5 690名没有预先存在 的中年男性和女性，通过测量所有参与者的SHBG浓度，使用MRI测量VAT，并使用质子磁共振波谱测量了随机子集中1 822名参与者的肝脏脂肪含量。研究通过线性回归和双向Mendelian随机化分析检验了SHBG与肝脏脂肪之间的关系，并通过Cox回归分析了SHBG与T2D之间的关系，同时调整了混杂因素以及VAT和肝脏脂肪以检验中介效应。研究的主要评价指标是T2D的发病率，次要指标包括SHBG与肝脏脂肪及VAT的关系。

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        低SHBG与T2D风险增加的关联，脂肪组织在其中扮演关键角色

        SHBG水平与肝脏脂肪含量的关联性分析

        在这项研究中，研究者们首先观察到性激素结合球蛋白(SHBG)水平与肝脏脂肪含量之间的关联(图1)。通过线性回归分析，女性中SHBG最低四分位数的肝脏脂肪含量比最高四分位数高出2.9倍(95%CI:2.4～3.4)，而男性中这一比值为1.6倍(95%CI:1.3～1.8，图2)。这一发现揭示了低SHBG水平与肝脏脂肪积累之间的直接联系，为后续探讨其与2型 (T2D)风险的关联提供了基础。

        SHBG与2型 风险的关联研究

        进一步地，研究者们通过Cox回归分析探讨了SHBG水平与T2D风险之间的关系。结果显示，在随访期间，女性中最低SHBG四分位数的个体发生T2D的风险是最高四分位数个体的4.9倍(95%CI:2.4～9.9)，而男性中这一风险比为1.8倍(95%CI:1.1～2.9)。这些数据强调了低SHBG水平与T2D风险增加之间的显著关联，特别是在女性群体中。

        遗传预测SHBG与肝脏脂肪的因果关系

        研究者们还利用Mendelian随机化方法，探索了遗传预测的SHBG与肝脏脂肪之间的因果关系。结果显示，遗传预测的低SHBG与较高的肝脏脂肪含量相关，其中女性的肝脏脂肪含量的SD增加了20.45(95%CI:20.55～20.35)，而男性则为自然对数变化的20.25(95%CI:20.34～20.16)。这些结果支持了低SHBG水平可能导致肝脏脂肪积累的假设，并且这种关系在性别间存在差异。

        VAT和肝脏脂肪在SHBG与T2D关系中的中介作用

        此外，研究还探讨了VAT和肝脏脂肪在SHBG与T2D风险关联中的中介作用。通过中介分析，研究者们发现，VAT和肝脏脂肪共同介导了SHBG与T2D关联的43%(女性)和60%(男性)。在最低SHBG四分位数的女性中，VAT平均增加了36 cm²，肝脏脂肪增加了3.3倍(95%CI:2.7～4.0)，发生T2D的风险比为7.27(95%CI:2.23～23.73)。这些数据表明，VAT和肝脏脂肪在SHBG与T2D风险增加之间的关联中起到了显著的中介作用，这一发现为未来可能的治疗干预提供了重要的方向。

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        总结：SHBG、脂肪组织与 风险的复杂关系

        本研究通过大规模的前瞻性队列研究，深入探讨了SHBG浓度与T2D风险之间的关系，并揭示了VAT和肝脏脂肪在其中的中介作用。研究结果突出了SHBG在代谢紊乱中的潜在作用，并为开发新的治疗策略提供了有价值的信息。相较于现有文献，本研究的独特价值在于其综合运用了观察性研究和Mendelian随机化方法，为理解SHBG、脂肪组织和T2D之间的复杂关系提供了新的见解。

        参考文献

        Stangl T A, Wiepjes C M, Smit R A J, et al. Association Between Low Sex Hormone-Binding Globulin and Increased Risk of Type 2 Diabetes Is Mediated by Increased Visceral and Liver Fat: Results From Observational and Mendelian Randomization Analyses. Diabetes, 2024, 73(11): 1793-1804. DOI: 10.2337/db23-0982.

        “ ”发布医学领域研究成果和解读，供专业人员科研参考，不作为诊疗标准，使用需根据具体情况评估。

        编辑：耳东

        二审：且行

        三审：清扬

        排版：半夏