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导语：一位女性原发性甲亢患者出现了高钙血症的罕见复发，揭示了维生素D代谢异常与甲状旁腺功能亢进的双重病因。研究人员通过精准的基因检测和代谢物分析，发现了CYP24A1基因变异的关键作用，为理解和治疗这类疾病开辟了新的视角。

维生素D代谢的异常与多种疾病相关，尤其是与钙稳态失衡相关的疾病。维生素D可维持体内钙的稳态，其中24-羟化酶(CYP24A1)扮演着至关重要的角色，其将活性的维生素D降解为无活性的形式。因此，CYP24A1的功能异常可能导致维生素D代谢的紊乱，从而引发钙稳态失衡。长期以来，原发性甲状旁腺功能亢进(PHPT)和恶性肿瘤被认为是高钙血症的主要病因，但近年来，维生素D介导的高钙血症，尤其是由CYP24A1基因突变引发的24-羟化酶缺乏症，逐渐受到了临床和科研人员的关注。

2024年4月，《Frontiers in Endocrinology》杂志发表了一篇题为《Persistent hypercalcaemia associated with two pathogenic variants in the CYP24A1 gene and a parathyroid adenoma-a case report and review》的综述，通过对病例的回顾分析，揭示了CYP24A1基因突变导致的24-羟化酶缺乏症与高钙血症之间的联系，并探讨了探讨成人PHPT患者中CYP24A1基因功能丧失突变的罕见病例，为临床对维生素D介导的高钙血症的管理提供了新视角。

双重病因的识别：CYP24A1基因变异与PHPT的共存

本研究中，一位58岁女性患者最初被诊断为PHPT，经过甲状旁腺切除术后钙水平一度正常化。然而，两年后，该患者出现了高钙血症复发，此时PTH水平被抑制，而1,25(OH)2D3浓度升高，提示存在PTH独立型的高钙血症。进一步的检查排除了肉芽肿病、恶性肿瘤等常见原因，最终通过LC-MS/MS检测发现25(OH)D3水平升高，24,25(OH)2D3水平降低，25(OH)2D3/24,25(OH)2D3比值异常升高，指向维生素D代谢缺陷。NGS技术揭示了CYP24A1基因中两个病理性变异：p.(Arg396Trp)和p.(Glu143del)，证实了维生素D代谢异常与PHPT共存的情况。

维生素D代谢物的精确测量：LC-MS/MS技术的应用

研究人员用LC-MS/MS技术对维生素D代谢物进行了精确测量，结果显示25(OH)D3浓度为72.62 ng/mL，24,25(OH)2D3浓度仅为0.09 ng/mL，25(OH)D3/24,25(OH)2D3比值高达806.9(正常范围为7.0-23.6)。这一结果不仅为诊断提供了关键线索，也突出了LC-MS/MS技术在识别CYP24A1基因突变携带者中的价值。

基因检测的重要性：揭示CYP24A1基因的两个病理性变异

通过NGS技术，研究者在患者中发现了CYP24A1基因的两个病理性变异，分别为p.(Arg396Trp)和p.(Glu143del)。这两个变异均被分类为病理性/可能病理性，并与高钙血症相关。这一发现强调了基因检测在确诊维生素D代谢异常中的关键作用。

治疗策略的调整：个性化治疗的引入

根据基因检测结果，研究者建议患者停止维生素D补充，保持适当的水化，并避免过度日晒。随访评估显示钙和PTH浓度正常化。这表明个性化治疗策略对于管理此类复杂病例至关重要。

总结

本综述证实了CYP24A1基因的失功能突变可以导致1,25(OH)2D3的代谢受阻，从而引起高钙血症。这一发现强调了在高钙血症的鉴别诊断中考虑CYP24A1基因变异的重要性。LC-MS/MS技术提供了一种精确测量维生素D代谢物的方法，有助于识别CYP24A1基因突变的携带者。此外，针对CYP24A1基因变异引起的高钙血症，需要避免维生素D的过量摄入，并可能需要探索新的治疗方法，如使用氟康唑等药物来降低1,25(OH)2D3的合成。最后，作者还为未来在维生素D代谢异常领域的研究提供了新的方向，包括探索CYP24A1基因变异与PHPT共存的机制，以及开发针对这类患者的新治疗策略等。

参考资料：Leszczyńska D, Szatko A, Latocha J, et al. Persistent hypercalcaemia associated with two pathogenic variants in the CYP24A1 gene and a parathyroid adenoma-a case report and review[J]. Front Endocrinol (Lausanne). 2024, 15:1355916. doi: 10.3389/fendo.2024.1355916.

编辑：连翘

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