【CMT&CHTV 文献精粹】

        导语：在家族性低钙尿高钙血症(FHH)中，哪种基因突变扮演着关键角色，并对我们的治疗策略产生了深远影响?本文通过深入分析一种新型CASR基因突变，深化了对FHH分子病理机制的理解，并展现了个性化治疗在遗传性钙代谢疾病中的潜力和前景。

        家族性低钙尿高钙血症(FHH)是一种以终身血清钙水平升高、低尿钙以及不适当正常或高副甲状腺激素(PTH)浓度为特征的常染色体显性遗传病，可由钙感应受体(CASR)基因、G蛋白偶联受体类型2(GPCR2)基因或维生素D受体(VDR)基因突变引起。其中，CASR基因突变是FHH最常见的遗传原因，占所有FHH病例的65%以上。尽管已知单等位基因突变在CASR基因上可导致FHH，但关于与钙模拟剂治疗临床反应相关的CASR突变的功能特征化研究仍然有限。

        2024年2月，《Frontiers in Endocrinology》杂志发表了一篇题为《Identification and characterization of a novel CASR mutation causing familial hypocalciuric hypercalcemia》的研究，识别并表征了一种新的CASR突变。通过对这种新的CASR突变进行深入研究，研究人员揭示了其对钙离子稳态的影响，以及其对Calcimimetic(钙模拟剂)治疗的反应，为临床理解FHH的遗传基础及疗效预测提供了新的线索

        研究方法

        本文是一项病例报告研究，旨在识别和表征一种新型CASR突变，并将其与Calcimimetic治疗的体外效果联系起来。研究对象为一位45岁男性患者，他表现出中度高钙血症、低钙尿和不适当的高PTH水平，对每日25毫克口服西那卡塞治疗有良好反应。研究通过Sanger测序对患者家族中的CASR、GNA11和AP2S1基因进行了筛查，利用模拟模型预测了鉴定出的突变体的功能，并进行了环己酮肟酶解追踪研究、Calbryte™ 520钙检测等体外研究。

        研究结论

        新突变的发现与功能预测

        通过Sanger测序技术，研究人员在这位FHH患者体内发现了一种新的杂合错义突变I554N，位于CASR基因的富含半胱氨酸结构域。这一发现填补了当前对CASR突变谱系的认识，为理解FHH的分子机制提供了新的视角。通过不同软件预测模型和ACGME标准，该突变被判断为具有致病性。模拟模型进一步显示，I554N突变降低了CASR与Ca2+的结合能量，这为后续的功能研究奠定了基础。

        体外功能验证

        体外实验是理解突变影响的关键步骤。研究者构建了野生型和突变型CASR的模拟模型，并利用AlphaFold预测了蛋白稳定性。结果显示，I554N突变对CASR蛋白稳定性产生了负面影响，这与模拟模型的预测相一致。此外，免疫印迹分析表明，I554N突变导致p-ERK 1/2的表达降低，暗示了MAPK信号通路的受损。

        细胞内钙离子响应的评估

        细胞内钙离子(iCa2+)的响应是评估CASR功能的重要指标。研究中，利用Calbryte™ 520荧光探针，研究者测量了突变型CASR对不同浓度梯度的细胞外钙离子(eCa2+)的响应。结果显示，与野生型相比，I554N突变型CASR对eCa2+的增加反应迟钝，这表明突变影响了CASR的钙离子感应功能。

        Calcimimetic(钙模拟剂)的治疗效果

        值得注意的是，Calcimimetic能够纠正I554N突变型CASR的功能缺陷。通过测定不同浓度的Calcimimetic NPS R-568对iCa2+的动员效果，研究者发现，即使是突变型CASR，也能在Calcimimetic的作用下恢复正常的钙离子感应功能。这一发现对于开发针对特定CASR突变的FHH患者的个性化治疗方案具有重要意义。

        临床治疗的快速响应

        在临床层面，结果表明，该患者对西那卡塞(一种Calcimimetic药物)的治疗反应迅速，血清钙水平在6个月内显著下降，这与体外实验结果相呼应。这不仅证实了体外实验的临床相关性，也为FHH患者的治疗提供了新的希望。

        总结

        本研究不仅识别了一种新的CASR突变，而且提供了该突变对CASR蛋白稳定性和功能影响的详细机制，并展示了Calcimimetic在体外纠正这种突变功能方面的潜力。这对于开发针对FHH的个性化医疗策略具有重要意义。此外，该研究还强调了在FHH治疗中考虑不同CASR突变位点的重要性，为未来针对CASR调节的MAPK通路的新型治疗提供了科学依据。

        参考文献：Lin CM, Ding YX, Huang SM, et al. Identification and characterization of a novel CASR mutation causing familial hypocalciuric hypercalcemia[J]. Front Endocrinol (Lausanne). 2024 Feb 29;15:1291160. doi: 10.3389/fendo.2024.1291160

        编辑：连翘

        二审：清扬

        三审：碧泉

        排版：半夏