【CMT&CHTV 文献精粹】

导语：在内分泌学领域， 治疗药物的新用途一直是研究的热点。近期，《新英格兰医学杂志》发表了一篇新研究，探讨了GLP-1受体激动剂Lixisenatide在早期帕金森病治疗中的潜在效果，为内分泌科医生提供了新的视角。这项研究不仅可能改变 治疗的格局，也为帕金森病这一神经退行性疾病的内分泌关联治疗开辟了新的道路，具有重要的临床和科研价值。

帕金森病(PD)作为一种慢性且逐步恶化的神经退行性疾病，以多巴胺能神经元损失为标志，引发一系列运动及非运动症状。目前，虽然多巴胺替代疗法在症状缓解方面取得了一定效果，但仍缺乏能够有效阻断或显著延缓疾病进程的药物治疗方案。近年来，帕金森病与2型 间潜在的联系引起了科研界的关注。特别是，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂在2型 治疗中的应用表明，它们可能在降低帕金森病风险方面具有潜在效益。然而，这类药物在帕金森病治疗中的具体作用和效能仍亟待进一步明确。

2024年4月，《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表了一项开创性的研究——《Trial of Lixisenatide in Early Parkinson’s Disease》(《早期帕金森病的Lixisenatide试验》)，为临床提供了GLP-1受体激动剂Lixisenatide在帕金森病治疗中应用的初步证据。这项研究不仅扩展了我们对帕金森病治疗机制的理解，而且可能为这一无法逆转的疾病提供了一种全新的治疗途径。

研究方法

本研究是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的2期临床试验，旨在评估Lixisenatide对早期帕金森病患者运动障碍进展的影响。研究纳入了确诊帕金森病不超过3年、接受稳定剂量药物治疗且无运动并发症的患者。参与者以1:1的比例随机分配至每日皮下注射Lixisenatide或安慰剂组，持续12个月，随后进行2个月的清洗期。主要终点为12个月时用药状态下运动障碍学会-统一帕金森病评定量表(MDS-UPDRS)第三部分(范围0~132，分数越高表示运动障碍越严重)的评分变化。次要终点包括6、12和14个月时的其他MDS-UPDRS亚分数以及左旋多巴等效剂量。

研究结果

主要终点分析：

在为期12个月的治疗期间，Lixisenatide组的MDS-UPDRS第三部分评分从基线改善了0.04分，而安慰剂组则恶化了3.04分，两组之间的差异为3.08分，具有统计学意义(P=0.007)。这一结果表明，与安慰剂相比，Lixisenatide能够减缓早期帕金森病患者运动障碍的进展。

次要终点分析

在14个月的评估中，包括2个月的清洗期后，Lixisenatide组在非用药状态下的MDS-UPDRS第三部分评分为17.7，而安慰剂组为20.6，两组之间的差异为3.0分。这一发现提示Lixisenatide可能对帕金森病的运动症状有持久的益处。

次要终点的其他MDS-UPDRS亚分数在两组间没有显著差异。此外，从基线到12个月，两组在左旋多巴等效日剂量的变化上也没有显著差异。

安全性和耐受性

在安全性方面，Lixisenatide组中有46%的参与者报告了恶心，13%报告了呕吐，而安慰剂组分别为12%和3%。这表明Lixisenatide可能与较高的胃肠道副作用风险相关。

临床应用与患者受益分析

结果显示，尽管Lixisenatide组的副作用发生率较高，但其在减缓运动障碍进展方面的效果表明，对于早期帕金森病患者，Lixisenatide可能成为一种新的治疗选择。这一结果对于开发能够减缓帕金森病进展的新疗法具有重要意义。

作者指出，本研究依然存在如随访期较短、患者纳入标准尚不完善等局限性，并且缺乏长期药物剂量调整的数据。此外，未采用影像学生物标志物来评估疾病进展和药物治疗效果。所以，未来的研究需要在更广泛的患者群体中进行更长时间的随访，以确定Lixisenatide的长期效果和安全性。

总结

Lixisenatide作为一种GLP-1受体激动剂，已用于2型 的治疗，并在动物模型中显示出神经保护作用。本研究的结果表明，在早期帕金森病患者中，与安慰剂相比，Lixisenatide治疗12个月后运动障碍的进展较小，尽管伴随着一些胃肠副作用。这一发现为帕金森病的潜在疾病修饰治疗提供了新的希望。然而，研究的局限性在于其持续时间仅1年，且仅涉及早期帕金森病患者。

此外，本研究的次要终点未能明确支持主要终点的结果，且没有使用影像学生物标志物来监测疾病进展和药物治疗的变化。未来的研究需要更长时间、更大规模的试验来确定Lixisenatide在帕金森病治疗中的效果和安全性。

参考文献：

Meissner WG, Remy P, Giordana C, et al. Trial of Lixisenatide in Early Parkinson's Disease[J]. N Engl J Med. 2024 Apr 4;390(13):1176-1185. doi: 10.1056/NEJMoa2312323. PMID: 38598572.

编辑：连翘

二审：清扬

三审：应泉

排版：半夏