甲状腺结节的患病率很高，在成人群体中以超声检查方式统计的患病率为70%，其中约5%的结节是恶性的[1]，而良恶性结节的治疗方式及预后差别巨大。因此，准确判断甲状腺结节的良恶性对于其临床管理至关重要。

        目前，超声影像学联合细针穿刺(FNA)活检是甲状腺结节诊断的主要方法，但约20%-30%的甲状腺结节仍无法通过这种方法确定性质[2]。因此，急需开发新的检测方法以提高其诊断精确度。

        基于生物标志物的肿瘤检测，极大地改变了肿瘤检测的格局，其中基因组印迹作为肿瘤发生过程中的表观遗传标志物，与多种肿瘤的发生关系密切[3]，然而这种基因印迹的检测却存在较高的技术壁垒。

        近日，由南方科技大学邢明照教授领衔的研究团队在Journal of Clinical Oncology发表了一项重要研究成果。研究发现，基于印记生物标志物的检测可有效区分良恶性甲状腺结节，尤其对于甲状腺恶性结节，敏感性高达100%[4]，表明基于印迹基因的新检测方法，在甲状腺结节的临床诊断方面具有很高的潜力。

        研究人员纳入了中国科学院大学肿瘤医院等8个大型医疗中心550名甲状腺结节患者的病理标本，其中124例(82例恶性结节和42例良性结节)为术后石蜡标本，用于初步诊断模型的构建，32例(8例恶性结节和24例良性结节)为术前甲状腺穿刺标本、用于模型优化，394(117例恶性结节和277例良性结节)例为术后组织病理学的穿刺样本，以进行前瞻性验证研究(图2)。

        由于印迹基因检测存在较高的技术难度，因此，如何完成这550例样本的印迹基因检测就成了研究的核心。

        RNA原位杂交(ISH)方法是检测印迹和非印迹基因的转录调控的传统技术[5]，为了精确定量印迹基因，研究人员基于这种传统技术，开发出一种更为先进的定量显色印迹基因原位杂交技术(QCIGISH)，并鉴定出三个具有癌症诊断潜力的印迹基因：鸟嘌呤核苷酸结合蛋白-α刺激复合物位点(GNAS)，生长因子受体结合蛋白(GRB10)和小核核糖核蛋白多肽N(SNRPN)[6]。

        完成初始化模型构建和模型优化后，研究人员对394例用于前瞻性验证的临床样本进行了QCIGISH临床适用性的测试，发现超声检查ACR TI-RADS分类中3-5级结节中组织病理恶性肿瘤率随级别增加逐渐升高，Bethesda分型也发现级别越高恶性肿瘤率也越高。

        随后，研究人员以组织病理学诊断作为标准，评估了QCIGISH分级模型的诊断效能：QCIGISH诊断甲状腺恶性结节的总体敏感性为100%，良性结节的特异性为91.5%，总体阳性预测值(PPV)为96.5%，恶性肿瘤的阴性预测值(NPV)为100%，相应的总体诊断准确率为97.5%(384/394)。

        接下来，研究人员评估了QCIGISH在不同Bethesda分型患者中的诊断效能：

        对于Bethesda III和IV型甲状腺结节，QCIGISH阴性病例中100%(23/23)为组织病理学良性结节，QCIGISH阳性病例中96.6%(56/58)为组织病理学恶性结节，PPV为96.6%，NPV为100%(图5E)，诊断恶性甲状腺结节的总体准确率为97.5%(79/81);

        综上所述，基于印迹基因的QCIGISH检测在区分甲状腺结节良恶性上具有很高的诊断效能，其对恶性结节很高的阴性预测值证明其在排除恶性肿瘤上非常有效，同时，很高的阳性预测值可使得其作为一种有效的检测方法，以辨别细胞学上不确定的甲状腺结节。这项研究提供了一种新的甲状腺分子诊断检测方法，或可改变甲状腺临床诊断的格局。