在 研究领域，科学家长期致力于寻求一种能够替代胰岛素的分子，想要以此制造出口服的胰岛素药物，从而取代注射胰岛素。

制备口服胰岛素的阻碍主要是由于胰岛素是一种典型的蛋白质，而动物的消化道内充斥着胃蛋白酶、胰蛋白酶、蛋白水解酶等各种酶类。因此经口服的胰岛素会在消化道内被消化吸收，完全起不到降糖的作用。

“自从一百年前胰岛素被发现以来，开发胰岛素药丸一直是 研究人员的梦想，然而经过数十年的尝试，人们在该研究道路上一直收效甚微。”来自澳大利亚 WEHI 医学研究所(以下简称“WEHI”)的高级研究员 Nicholas Kirk 介绍道。

不过，随着冷冻电子显微镜(cryo EM)的发展，对于胰岛素替代分子的研究或将得到显著加速。日前，在一项由 WEHI 的 Nicholas Kirk 与 Michael Lawrence 教授领导的最新研究中，研究团队使用冷冻电镜展示了一些胰岛素模拟分子作用于胰岛素受体的 3D 图像。该研究证实，使用胰岛素的替代分子可以激活胰岛素受体从而吸收葡萄糖，完全绕过了对于胰岛素的需求。

该研究同时与美国制药公司礼来的部分研究人员合作，论文以：Activation of the human insulin receptor by non-insulin-related peptides 为题发表于 Nature Communications 期刊。

总体而言，该项研究通过图像精确地获知了胰岛素模拟分子如何激活胰岛素受体从而调节血糖水平，该进展为开发用于替代 1 型 患者的注射胰岛素药物开辟了新途径。

用“简单的分子”模拟胰岛素

在人体代谢方面，人胰岛素受体(hIR)在调节葡萄糖稳态方面起到关键作用。人胰岛素受体属于受体酪氨酸激酶类，其能够由胰岛素、类胰岛素一号生长因子(IGF-I)、类胰岛素二号生长因子(IGF-II)等激活。

长期以来，众多研究人员致力于寻找更多种能够激活胰岛素受体通路的分子。2002 年，一项发布于 Mechanisms of Signal Transduction 的论文表明，一些非胰岛素相关的肽家族在动物模型中既可以激活胰岛素受体通路，又可以降低血糖水平。这一发现为胰岛素替代药物的挖掘点燃了希望。

早期的研究者将胰岛素和胰岛素受体之间的结合进一步拆解成为蛋白质之间的相互作用，并且针对胰岛素受体表面的关键作用位点展开探索。其中，一种特殊的融合肽(同时具有 site 1 和 site 2 结构)被认为是 IR 激动剂。然而，由于缺乏对该类融合肽如何结合并激活 hIR 实际构象的了解，研究人员很难对这些肽家族展开进一步的开发工作。

在最新研究中，研究团队展示了两种 IR 激动剂，即 IM459 和 IM172 与胰岛素受体相互作用的高分辨率视图。基于单粒子冷冻电子显微镜图像表明，IM459 能够将 hIR 结构域 L1 与 hIR 结构域 FnIII-1' 交联，而 IM172 的 Site 2 组分(“IM172N22”)则能够与 hIR 胞外域复合。总之，这些数据阐明了开发可用于治疗 的新型 hIR 激动剂的途径。

对于 IM172 而言，研究团队未能获得与其 site 2 结构 IM172N22 复合的 IR 胞外域图像。不过，在将 IM172N22 绑定到与胰岛素和单克隆抗体 83-7 的可变结构域进行预复合后发现，其与 IR 上多个位点发生相互作用，并且与结构域 FnIII-1 的相互作用十分稳定，其螺旋二级结构保持完整。

总体而言，这些分子能够与胰岛素受体相互作用，并将其保持在“活性”位置。“我们使用的肽能够成对地激活胰岛素受体，就像一只手将钳子夹在一起。”Kirk 对此介绍道。

从生化角度来看，IM459 与 IM172 对于 hIR 的亲和力与生物合成的人胰岛素具有相当的水平，但它们的结构中包含能够降低蛋白水解敏感性的突变，这就使得其在稳定性方面具有优势。

多种 1 型 的简便疗法获得快速进展

“事实证明，胰岛素与受体之间的相互作用比人们预测的要复杂得多，胰岛素及其受体在合作时会发生巨大的形状变化。”Kirk 表示，“借助冷冻电镜，我们现在可以直接比较包括胰岛素在内的不同分子如何与胰岛素受体发生作用。”

尽管该项研究成果距离落地转化与治疗还很遥远，但其发现或将为 1 型 口服药物的研究打开大门，从而减少 患者对注射的需求。

多年以来，科学家始终致力于为 1 型 患者带来更加便捷的治疗方式。

今年 11 月，澳大利亚政府向 Garvan 医学研究所提供了数亿美金，以支持 1 型 基因疗法研究。据悉，该项研究是全球首次将工程化胰岛细胞移植到人类体内以治疗 1 型 的临床试验，旨在通过 GARV-AAV2-A20 病毒递送系统，将制造 A20 的基因转运到供体胰岛细胞中，然后移植到患者体内以达到治疗目的。