Tirzepatide是一种葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高糖素样肽-1(GLP-1)双受体激动剂，因可有效控制血糖并显著降低体重而引起广泛关注。2022年9月19日，欧洲188bet在线平台网址 研究协会第58届年会(EASD)在瑞典斯德哥尔摩以“线上+线下”的形式顺利召开，会议期间公布了众多188bet在线平台网址 (DM)及相关并发症治疗药物的最新研究和进展，其中包括一项Tirzepatide治疗肥胖疗效和安全性的新研究(SURMOUNT-1)。基于此，“医学界”特邀复旦大学附属中山医院内分泌科的李小英教授做进一步的解读与分享，给予平台上广大内分泌科医务工作者建议与启发。

        立足现状，

        剖析中国肥胖临床管理与治疗的痛点

        肥胖是由遗传和环境等因素共同作用，导致的机体总脂肪含量过多和/或局部脂肪含量增多及分布异常的慢性代谢性疾病[1]。目前中国对超重/肥胖的定义为：身体质量指数(BMI)≥24kg/m2为超重，BMI≥28kg/m2为肥胖[2]。2020年《中国居民营养与慢性病状况报告》指出，中国成年居民超重/肥胖的发病率超过50%[2]，肥胖已然成为中国公共健康的重要问题。目前我国常用的减重策略包括生活方式干预、药物治疗及代谢手术[3]。对于这些减重手段的应用现状，李小英教授介绍道：

        “生活方式干预，包括饮食管理和运动。饮食管理包括限能量膳食、高蛋白膳食、低碳水化合物饮食、间歇性能量限制等，需在医生或营养师的指导下进行。但是这项策略临床存在难坚持、易反弹的问题。”

        “药物治疗方面，多年来多种不同机制的减重药物问世，但因为疗效有限和副作用的问题，绝大部分药物都黯然退市。由于慢性体重管理的认知不足，医生和患者在使用减重药物时意愿不强，成为该项策略临床应用的难点[4]。”

        “代谢手术方面，对于经生活方式干预和药物治疗体重控制不佳，或程度严重的肥胖患者，可以考虑进行代谢手术治疗[4]。但代谢手术存在的局限性，如仅适用于肥胖程度较重的患者、手术有创操作导致患者接受度不高，也成为该项策略的治疗痛点[4]。”

        数据亮眼，SURMOUNT-1

        研究结果为肥胖治疗带来新证据

        Tirzepatide是一类新型降糖药物，目前在DM、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等疾病治疗领域均有探索。“已公布的SURPASS-2研究结果显示，该药物具有很好的降糖疗效(糖化血红蛋白降幅为2%-2.3%)，且可显著降低体重[5]。而SURMOUNT系列研究旨在肥胖合并或不合并188bet在线平台网址 的人群中，进一步探究Tirzepatide的减重效果。”李小英教授介绍道，该系列研究主要包含6项研究，旨在探索Tirzepatide在强化或不强化生活方式干预的基础上，对DM或非DM肥胖人群的疗效、安全性及体重维持情况等。

        “其中，SURMOUNT-1研究结果已在今年EASD大会上公布”，李小英教授继续进行分享。

        在减重疗效方面，第72周体重平均下降百分比为：Tirzepatide每周5mg组体重下降15%(95%CI：15.9~-14.2)，Tirzepatide每周10mg组体重下降19.5%(95%CI：20.4~-18.5)，Tirzepatide每周15mg组体重下降20.9%(95%CI：21.8~-19.9)，安慰剂组体重下降3.1%(95%CI：4.3~-1.9);每周10mg和每周15mg的Tirzepatide治疗组中，分别有50%(95%CI：46~54)和57%(95%CI：53~61)的受试者体重减轻20%甚至更多。

        在安全性方面，Tirzepatide最常见的不良反应事件是轻度或中度的胃肠道症状(如恶心呕吐、腹泻、便秘、消化不良、食欲下降等)，持续时间短暂，主要发生于剂量增加期间;不良反应事件导致受试者中止接受5mg的Tirzepatide、10mg的Tirzepatide、15mg的Tirzepatide及安慰剂治疗的比例分别为4.3%、7.1%、6.2%及2.6%[6]。

        “这项研究让我们看到，Tirzepatide在非DM患者人群中体重下降显著，是迄今为止减重数据最好的药物。”李小英教授说道，“而在安全性方面，Tirzepatide不良反应发生频率和严重程度与其它GLP-1受体激动剂相似，因此可以被大部分患者接受。”

        “Tirzepatide在减重方面的优势得益于其独特的结构。”李小英教授分析指出，GIP、GLP-1均为肠道分泌的激素，能够促进胰岛素的分泌。Tirzepatide通过剪切将这两种肠促胰岛素的作用整合至1个具有39个氨基酸线性肽的单分子中，可以同时结合并激活GIP和GLP-1受体。一方面，Tirzepatide可以通过降低肥胖患者食欲;增加能量消耗起到减重的效果。另一方面，Tirzepatide还可以改善脂质蓄积，其中GIP受体的激活可以增加白色脂肪组织(WAT)的血流量，从而减少脂质“溢出”及异位脂肪的蓄积[7];GLP-1受体的激活可促进白色脂肪棕色化，以减少内脏脂肪含量降低体重[8]。

        此外，李小英教授表示，Tirzepatide的作用机制在改善胰岛β细胞功能、改善胰岛素敏感性、改善心血管相关指标等方面，也具有自己的优势。

        展望未来，Tirzepatide临床应用带来多方获益

        超重或肥胖造成的并发疾病与死亡风险密切相关[8]。在SURMOUNT-1研究中，与安慰剂组相比，Tirzepatide组减轻体重的同时往往伴随着心血管和代谢风险因素(包括腰围、收缩压和舒张压、空腹胰岛素、血脂和天冬氨酸转氨酶水平)的显著改善(p<0.001)。此外，在主要试验期结束时，超过95%在基线检查时有DM前期的受试者在接受Tirzepatide治疗后转为正常血糖。

        “Tirzepatide在减重方面的优势可以带来多方面的实际获益。”李小英教授说，“体重的大幅度降低可以改善包括血糖、血压、血脂在内的多项指标异常，从而降低心血管疾病、慢性肾病、非酒精性脂肪肝和2型188bet在线平台网址 的风险。”

        谈及Tirzepatide治疗肥胖的适用人群，李小英教授表示，对于非遗传性肥胖的患者，无论是否有合并症，均可使用该药物进行治疗。但是对于有家族遗传缺陷的肥胖人群，Tirzepatide的药物疗效还需要进一步的探索。总体来说，Tirzepatide在肥胖治疗中的适用人群比较广泛。“此外，肥胖患者常见的阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)、脂肪性肝炎等疾病的相关研究也正在开展中，也期待未来该药物的其他潜在适应症能够被发掘。”李小英教授展望道。

        小结：

        既往SURPASS系列研究表明，Tirzepatide在DM治疗方面疗效显著。而最新的SURMOUNT-1研究结果显示，Tirzepatide在肥胖领域也有显著的减重疗效，每周15mg 72周体重下降达20.9%。肥胖是DM、心血管疾病、肿瘤等众多疾病的“源头”，但目前中国肥胖临床管理与治疗仍存在多个痛点。李小英教授表示，在疾病前期使用Tirzepatide进行有效的减重治疗，可以更好的预防肥胖的并发疾病，降低这些疾病的发病风险，带来多方面的临床获益。