Circulation：一种新的可导致家族性联合性低胆固醇血症的功能获得性变异！
动脉粥样硬化性心血管疾病是世界范围内死亡的主要原因，并受到循环低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇水平的强烈影响。迄今为止，只有少数基因被发现与血浆LDL胆固醇水平有因果关系，且只有一个基因被发现与联合性低胆固醇血症有因果关系。 该研究目的是阐明一个法国家族四代遗传的原因不明的联合性低胆固醇血症的遗传起源。
动脉粥样硬化性心血管疾病是世界范围内死亡的主要原因，并受到循环低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇水平的强烈影响。迄今为止，只有少数基因被发现与血浆LDL胆固醇水平有因果关系，且只有一个基因被发现与联合性低胆固醇血症有因果关系。
该研究目的是阐明一个法国家族四代遗传的原因不明的联合性低胆固醇血症的遗传起源。
研究人员采用二代测序技术，我们在编码肝脂肪酶的基因中发现了一种新的显性罕见变异，其与该表现型共分离。利用基于核磁共振的脂蛋白谱和脂质组学分析了该-E97G变异对家族成员循环脂质和脂蛋白水平的影响。为了揭示联合性低胆固醇血症的分子机制，研究人员采用蛋白质同源建模，检测了细胞培养中的甘油三酯脂肪酶和磷脂酶活性，并研究了APOE*3.Leiden.CETP小鼠过表达-E97G后的表型。
携带-E97G变异基因的家族成员的低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白颗粒数和磷脂的循环水平非常低。-E97G携带者血浆中溶血磷脂/磷脂比增加，提示磷脂的脂聚活性增加。
-E97G变异携带者和非携带者的胆固醇水平
体外和体内研究证实，-E97G变体可通过修饰进化保守的基序(该基序决定了底物对肝脂肪酶催化位点的结合)特异性地增加肝脂肪酶的磷脂酶活性。过表达人-E97G的小鼠重现了该家族的低胆固醇表型，并证明了磷脂酶活性的增强促进了不同肝外组织 (而非肝脏) 对富含甘油三酯脂蛋白的分解代谢。
简而言之，该研究在一个联合性低胆固醇血症的显性家族家庭中鉴定出并表征了一种新的罕见的基因变异。该功能获得性变异是第二个被明确的可导致家族性联合性低胆固醇血症的变异。机制研究结果强调了肝脂肪酶磷脂酶活性在低密度脂蛋白胆固醇稳态中的关键作用，并提出了一种新的潜在的低密度脂蛋白清除机制。
相关文章
评论
我要跟帖
.jpg)
