近年来，要说降糖治疗届谁最火，大家肯定能列举出很多治疗药物和管理新措，但若论跨界明星，相信大家心中自有定论。胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)类药物，除了具有亮眼的降糖、减重表现外，其心血管及肾脏保护作用更是为2型188bet在线平台网址 (T2DM)患者带来福音。全球首个口服GLP-1RA剂型——司美格鲁肽片的横空出世，更是给T2DM管理和治疗提供了一种全新的选择。本刊特邀中日友好医院内分泌科邢小燕教授为读者梳理司美格鲁肽片改善T2DM患者肠道脂质代谢异常的研究证据，旨在为188bet在线平台网址 并发症管理提供新思路。

        抽丝剥茧，探索机制

        2型188bet在线平台网址 与肠道脂质代谢异常

        01T2DM患者肠道脂质代谢异常特点

        脂质代谢异常在T2DM患者中非常常见(72%～85%)[1,2]，与该人群动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险的显著增加有关，并在ASCVD的发生和进展中发挥着核心作用[1,3]，被列为T2DM患者ASCVD综合防治的重要靶目标。T2DM患者的血脂异常主要表现为血甘油三酯(TG)、极低密度脂蛋白(VLDL)、游离脂肪酸(NEFA)水平升高，高密度脂蛋白胆固醇(HDL‑C)水平下降，持续性餐后高脂血症以及低密度脂蛋白胆固醇(LDL‑C)水平轻度升高，小而密的低密度脂蛋白(sLDL)和小而密的高密度脂蛋白均增加[4]。

        餐后高脂血症的主要特征为餐后血脂水平持续性升高，尤以TG和富含TG的脂蛋白包括乳糜微粒、VLDL及其残余物水平升高明显。《2021欧洲动脉粥样硬化学会(EAS)共识声明：富含TG的脂蛋白(TRL)及其残余物——代谢观察、在ASCVD中的作用及新兴治疗策略》[5](以下简称《共识》)指出：餐后高脂血症是ASCVD的一个重要但易被忽视的危险因素，在T2DM患者心血管疾病的发展中起重要作用。TRL代谢异常会影响其他脂蛋白代谢异常，例如低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)颗粒的结构、组分、代谢和功能;高TG血症还会促进sLDL以及更小、更密的HDL颗粒生成;除引起代谢异常外，TRL的致动脉粥样硬化作用在临床管理中也不容忽视。TRL及其残余物在动脉壁的积聚与斑块形成和进展有关，而VLDL和乳糜微粒残粒中的载脂蛋白E(ApoE)和载脂蛋白CIII(ApoCIII)含量，是动脉斑块形成机制的关键。此外，TRL残余物比LDL更能诱导动脉内中膜巨噬泡沫细胞的形成。巨噬细胞摄取残余物颗粒后，会诱导炎症反应，从而促进动脉粥样硬化;餐后胆固醇水平升高的持续时间≥8 h，其残粒则广泛堆积在动脉壁[5]。同时，大量流行病学调查研究表明，餐后高脂血症是冠状动脉疾病的独立危险因素[6-8]。

        02肠道脂质代谢异常是T2DM患者出现餐后高脂血症的重要原因

        T2DM患者餐后高脂血症继发于肠上皮细胞乳糜微粒合成增加、乳糜微粒和及其残粒的分解代谢延迟。胰岛素及一些肠道激素，如GLP-1可影响肠道脂质代谢。在T2DM患者中，胰岛素抵抗和可能的GLP-1分泌减少与餐后高脂血症的病生理过程相关[9]。以下多种机制可能与T2DM患者的肠道乳糜微粒增多相关：

        1)肠道微粒体甘油三酯转运蛋白的表达和活性增加：肠道微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)在肠道脂质吸收中扮演重要的角色，它主要负责在小肠和肝脏中将与内质网膜结合的脂质(主要是新合成的TG)转运到内质网腔内，这是TRL合成第一步。另外，在小肠中，MTP还可以进一步促进新生乳糜微粒脂质化[10]。多项研究表明，在胰岛素抵抗和T2DM动物模型中，肠道MTP的表达和活性增加，与乳糜微粒的过度分泌有关[11,12]。Veilleux等将20例接受减重手术的肥胖患者[平均年龄42.6岁，平均体质指数(BMI)53.8 kg/m2]，根据胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)分为IR<3和IR>7两组，研究发现，这类患者肠道细胞内胰岛素信号转导异常与MTP表达的增加同时存在，而且合并188bet在线平台网址 的肥胖患者接受减重手术后，小肠切片中MTP水平升高[13]。这表明存在胰岛素抵抗时，胰岛素对MTP编码基因的抑制作用被消除(图1)。Phillips等研究显示，T2DM患者十二指肠编码MTP的mRNA水平显著高于非188bet在线平台网址 患者，与乳糜微粒脂质富集呈正相关[12]。

        2)载脂蛋白B48的稳定性和活性增高：载脂蛋白B-48(ApoB-48)是已知的、唯一的肠道乳糜微粒的特异性标记物。ApoB-48在人体中只由肠道合成。因此，ApoB-48是一种最适合用于餐后乳糜微粒代谢的心血管及营养学相关研究的生物标志物[14]。膳食脂肪被肠上皮细胞吸收并掺入含有乳糜微粒的ApoB-48中，分泌到淋巴系统中并进入血循环，血循环中的ApoB含脂蛋白可以穿过内皮细胞进入动脉内皮间隙，并被内皮间隙的蛋白聚糖捕获。这些ApoB含脂蛋白可以被动脉巨噬细胞吞噬，在巨噬细胞内，胆固醇不能被代谢，因此在动脉壁上堆积，从而引发动脉粥样硬化[15]。胰岛素抵抗动物模型的肠上皮细胞中ApoB-48的稳定性增强[16](图1)。胰岛素抵抗动物的空肠离体标本中ApoB-48的分泌增加[17]。在培养基中添加蛋白酶抑制剂，该现象消失，这表明肠上皮细胞中ApoB-48的增加是由于蛋白酶降解活性降低[17]。也有研究表明，在胰岛素抵抗和T2DM患者中，肠上皮细胞中较高的脂质浓度可稳定ApoB-48，并通过泛素依赖的蛋白酶途径阻止其蛋白水解[10,18]。

        3)脂肪合成增加：脂代谢紊乱的T2DM患者肠道脂蛋白生成率明显增高，与心血管疾病风险增加有关。有数据表明，T2DM患者肠上皮细胞中脂肪合成增加。胰岛素抵抗的仓鼠肠上皮细胞的细胞内非酯化胆固醇、酯化胆固醇和TG水平显著升高，提示脂肪合成增加[16]。患有188bet在线平台网址 的嗜沙肥鼠空肠中参与TG合成的两种关键酶单酰甘油酰基转移酶(MGAT)和甘油二脂酰基转移酶(DGAT)的活性增加，以及脂肪酸结合蛋白(FABP，主要作用是将肠道吸收的脂肪酸转运至内质网)表达增加[17]。人类研究同样证实，在胰岛素抵抗的肥胖患者肠道中，固醇调节元件结合蛋白-1c(SREBP-1c)、载脂蛋白A-IV(ApoA-IV)和FABP的表达增加[13,19]。然而，一项针对年轻、胰岛素抵抗、非188bet在线平台网址 男性的研究并未发现十二指肠中SREBP-1c、FABP、DGAT或MGAT表达增加。亦有观点认为，研究之间的差异可能是由于研究人群的胰岛素抵抗水平不同，只有在更严重的胰岛素抵抗或胰岛素相对缺乏时才会出现与脂肪生成相关因子和酶的表达增加[20]。

        4)血浆游离脂肪酸水平升高：胰岛素抵抗的另一个特征是血浆游离脂肪酸(NEFAs)水平增加，NEFAs可能是伴或不伴有188bet在线平台网址 的病态肥胖症患者(多为需接受减重手术的患者)的肠细胞中脂质合成的底物(图1)。有研究表明，从循环到空肠的NEFAs摄取增加，而肠道血流量没有变化[21]。这表明胰岛素抵抗状态下，较高的NEFAs利用度可能与乳糜微粒的过量产生有关。

        ①升高肠道MTP表达和活性;②提高ApoB-48的稳定性和可用性;③可能增加脂肪从头合成(MGAT和DGAT表达增加);④胰岛素抵抗导致激素敏感脂肪酶活性升高，血浆中可用于肠道脂肪生成的NEFA水平升高;⑤继发于①、②、③和④的肠细胞产生的乳糜微粒增加;⑥胰岛素抵抗导致LPL活性降低，乳糜微粒分解代谢减少。

        2-MAG：2-单酰基甘油、EC：酯化胆固醇、FC：非酯化胆固醇(又称游离胆固醇)、HS脂肪酶：激素敏感脂肪酶、LPL：脂蛋白脂肪酶、lysoPL：溶血磷脂、PC：前乳糜微粒、PL：磷脂、TG：甘油三酯。

        一枝独秀，多重作用

        GLP-1在肠道脂质吸收和转运过程中扮演者重要角色

        GLP-1可能通过不同方式直接减少餐后高脂血症。动物研究表明，Exendin-4可降低叙利亚仓鼠空肠中MTP的活性[22]，减少仓鼠和小鼠肠上皮细胞ApoB-48的分泌，敲除GLP-1受体小鼠在口服脂肪负荷后，富含甘油三酯的ApoB-48脂蛋白水平升高，证实了GLP-1在减少餐后血脂方面的作用[23]。GLP-1对乳糜微粒的合成有生理抑制作用。注射GLP-1R拮抗剂Exendin 9-39的大鼠肠系膜淋巴液中TG水平显著增高[24]。另外，GLP-1或GLP-1RAExendin-4还可通过减少负责NEFA吸收的CD36的表达来减少肠道NEFA的吸收[22,25,26]。GLP-1也可能减少人类的脂质吸收。在健康受试者中注射GLP-1，其餐后血浆TG和NEFA水平显著降低[27]。

        GLP-1：a降低NEFA吸收;b降低MTP表达;c降低肠细胞ApoB-48水平。

        2-MAG：2-单酰基甘油;EC：酯化胆固醇;FC：非酯化胆固醇(又称游离胆固醇);HS脂肪酶：激素敏感脂肪酶;LDL-R：LDL受体;LPL：脂蛋白脂肪酶;lysoPL：溶血磷脂;LRP：低密度脂蛋白受体相关蛋白;PC：前乳糜微粒;PL：磷脂;TG：甘油三酸酯。

        独树一帜，脱颖而出

        GLP-1RA改善肠道脂质代谢优于众多降糖药物

        部分降糖药物除降低血糖外，还可改善肠道脂质代谢。

        01常见降糖药物对肠道脂质代谢的影响

        二甲双胍：一些研究表明二甲双胍治疗会影响餐后脂质代谢。二甲双胍可能通过消除参与肠道脂质代谢基因的表达，直接影响餐后脂质代谢[19]，也可能通过胃排空延迟和GLP-1分泌增加而间接产生作用[28]。Jeppesen等报道使用二甲双胍(2.55g/d)治疗10周后，T2DM患者餐后TG水平显著降低，乳糜微粒及其残粒分别减少32%和26%[29]。

        磺脲类和格列奈类：这两类药物似乎对肠道脂质代谢的作用有限或没有影响[30,31]。

        噻唑烷二酮类：一项针对22名T2DM患者的双盲对照研究显示，与格列本脲(5mg/d)相比，吡格列酮(45mg/d)使餐后TG的浓度-时间曲线下面积(AUC)降低33%，餐后ApoB-48 AUC降低58%[32]。吡格列酮治疗改善餐后高脂血症的机制尚不清楚，但有人认为胰岛素敏感性增加起主要作用[33]。相反，罗格列酮似乎对餐后脂质代谢的作用较弱或没有作用，有时甚至有害[34-36]。

        α-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖可降低餐后TG水平。Hanefeld等报道，阿卡波糖(300mg/d)治疗24周后，T2DM患者餐后1小时TG水平显著降低20%[33]。Ogawa等报道，在正常TG血症和高TG血症T2DM患者，单剂量阿卡波糖(100 mg)或阿卡波糖(300mg/d)治疗8周后，餐后TG和乳糜微粒均显著降低[37]。但阿卡波糖参与餐后降TG作用的机制尚不明确。

        二肽基肽酶Ⅳ抑制剂(DPP4i)：DPP4i可降低餐后血脂水平。研究发现，西格列汀治疗6周(100mg/d)可显著降低餐后TG、ApoB-48和NEFA AUCs，同时餐后GLP-1和GIP水平显著升高[38];维格列汀(50mg，每日2次)4周，可显著降低餐后TG、乳糜微粒和乳糜微粒ApoB-48的总AUC，以及餐后GLP-1水平显著增加[39];阿格列汀(25mg/d)治疗16周可显著降低餐后总TG水平、乳糜微粒TG和乳糜微粒ApoB-48[40]。DPP4i降低餐后血脂的作用可能与血浆GLP-1水平的增加有关。也有研究认为，餐后血浆胰高血糖素水平的降低以及餐后胰岛素/胰高血糖素比值的升高也可能降低餐后NEFA水平，从而减少肠道脂肪生成[38]。

        钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)：关于SGLT2i对T2DM患者餐后脂质代谢影响的数据较少。研究发现，恩格列净(10mg/d)治疗6个月，T2DM患者餐后1h和2h的TG及其残粒胆固醇水平显著降低[41]。使用卡格列净(100mg/d)治疗3个月，并未观察到乳糜微粒胆固醇水平的改变[42]。然而，在这项研究中，餐后没有测量乳糜微粒胆固醇(或脂肪负荷测试)，这并不能排除卡格列净对餐后脂质的影响。

        02GLP-1RA类药物对肠道脂质代谢的效应不同于其他类型降糖药物

        GLP-1RA显著改善肠道脂质代谢。体外研究发现，GLP-1RA可显著降低ApoB-48分泌和肠道MTP活性[23]，降低ApoB-48、DGAT1和MTP的表达[43]。随机对照研究显示，经标准化高脂肪膳食的T2DM患者在接受利拉鲁肽(1.8mg/d)治疗后，TG和ApoB-48的AUC显著降低[44]。艾塞那肽(第1周5μg每天2次，第2周10μg每天2次)或利拉鲁肽(第1周0.6mg/d，第2周1.2mg/d)同样可显著降低患者的餐后TG水平[45]。

        在T2DM患者中进行的随机、双盲、单中心、交叉试验，将15例受试者[平均年龄58.2岁，糖化血红蛋白(HbA1c)6.9%，体重93.9 kg，188bet在线平台网址 病程3.1年，男性13例(86.7%)]随机分为2组，一组给予司美格鲁肽片(每日一次，滴定到14 mg/d)治疗12周，洗脱5～9周后采用安慰剂治疗12周;另一组治疗方案相反(如图3)[46]。每个治疗期结束时，评估两种标准餐(标准餐和/或富含脂肪餐食)前后血糖、脂质代谢以及胃排空(对乙酰氨基酚吸收)的情况。主要研究终点为标准早餐后的血糖AUC0-5h。

        结果显示，与安慰剂相比，司美格鲁肽片组的空腹血糖浓度显著降低，C-肽显著升高;餐后血糖(AUC0-5h)水平显著低于安慰剂组(P<0.0001)，血糖增量的曲线下面积(iAUC0-5h/5h)和胰高血糖素AUC0-5h显著降低，高脂肪早餐后的结果相似。与安慰剂相比，司美格鲁肽片组空腹TG、VLDL和ApoB-48以及餐后TG、VLDL和ApoB-48的AUC0-8h和TG iAUC0-8h/8h显著降低。与安慰剂相比，餐后1小时司美格鲁肽片胃排空延迟(对乙酰氨基酚AUC0-1h下降达31%)[46]。该研究证实，司美格鲁肽片可显著改善T2DM患者的空腹及餐后血糖及脂质代谢，并且具有延迟胃排空的作用。