Diabetes ：GIP和GLP-1增强磺脲类药物诱导肝细胞核因子1a突变携带者的胰岛素分泌
背景：细胞核因子1a (HNF1A) 是一种单基因亚型的 ，也称为3型青少年成熟型 (MODY)。HNF1A突变携带者的特征是对葡萄糖刺激的胰岛素反应受损。转录因子HNF1A的突变导致胰岛素分泌受损，原因是b细胞中参与胰岛素基因转录、葡萄糖摄取(GLUT2)和代谢(糖酵解和柠檬酸循环)的蛋白质表达肝减少。葡萄糖摄取和代谢的中断导致细胞内ATP水平降低，在正常情况下，ATP在葡萄糖刺激的胰岛素分泌中起着至关重要的作用。
背景：细胞核因子1a (HNF1A) 是一种单基因亚型的 ，也称为3型青少年成熟型 (MODY)。HNF1A突变携带者的特征是对葡萄糖刺激的胰岛素反应受损。转录因子HNF1A的突变导致胰岛素分泌受损，原因是b细胞中参与胰岛素基因转录、葡萄糖摄取(GLUT2)和代谢(糖酵解和柠檬酸循环)的蛋白质表达肝减少。葡萄糖摄取和代谢的中断导致细胞内ATP水平降低，在正常情况下，ATP在葡萄糖刺激的胰岛素分泌中起着至关重要的作用。ATP结合并关闭KATP通道，进而导致膜去极化，启动一系列事件，导致胰岛素分泌。磺酰脲类药物(SUs)通过增强KATP通道的非ATP依赖性关闭来刺激胰岛素分泌，从而绕过胰腺b细胞中的低水平ATP。在机理和临床研究中，由于胰岛素分泌的强劲增长，HNF1A突变携带者已被证明对SUs高度敏感。在临床上，当使用SUs时，这转化为有效的降血糖作用，这就是为什么它们被推荐作为hnf 1 患者的一线治疗。在HNF1A 患者中SU治疗的主要限制是，从长期来看，通常需要使用额外的降糖药物进行强化治疗，以提供血糖控制。
其他限制是在一些患者中使用SUs的复发性低血糖问题，并且SUs还可能导致体重增加，如在二型 患者中观察到的。横断面研究表明， 患者的微血管和大血管并发症与1型和二型 患者的程度相同。因此，研究SUs的附加治疗对预防 并发症非常重要。我们之前的研究表明，与未患 的对照受试者相比，HNF1A突变携带者的肠促胰岛素激素胰高血糖素样肽1 (GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)的促胰岛素作用受损，但是，相比之下，在HNF1A 患者中使用药理学剂量的GLP-1受体激动剂治疗具有几乎与SUs相似的降糖特性，低血糖风险降低18倍。在目前的研究中，我们假设分别给予单剂量安苏(格列美脲)和外源性输注GLP-1和GIP，对HNF1A突变携带者和无 的对照受试者的胰岛素分泌有叠加效应。
目的：在这项研究中，选择GLP-1和GIP的输注速率来模拟在用二肽基肽酶4抑制剂(DPP-4i)治疗期间内源性GLP-1和GIP的餐后血浆水平。
方法：招募了10名HNF1A突变携带者和10名无 的对照受试者进行双盲、安慰剂对照、交叉研究，包括6天随机顺序的实验，涉及2小时正常血糖-高血糖钳夹，共同给药:1) SU(格列美脲1 mg)或安慰剂，结合2)GIP(1.5 pmol/kg/min)、GLP-1(0.5pmol/kg/min)或生理盐水(NaCl)。
结果：HNF1A突变携带者中，我们观察到:1)低胰岛素血症，GIP和GLP-1的促胰岛素作用，3)分别联合SU1GIP和SU1GLP-1时对胰岛素分泌的超叠加作用，4)与无 的对照组相比，空腹和精氨酸诱导的胰高血糖素水平增加。
结论：我们的研究表明，通过增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌，SU和基于肠促胰岛素的联合治疗可能对HNF1A 患者有效。
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