肥胖已经成为困扰我们的最大问题之一，但减肥需要管住嘴、迈开腿，很多人无法坚持，半途而废!这个时候，各类“减肥训练营”如雨后春笋般冒出。

        去年，中国疾控中心领衔的研究团队在《柳叶刀》杂志上公布了中国成人身材的最新数据。结果发现，2018年中国18-69岁成人中，约有8500万肥胖人士，其中男性为4800万，女性为3700万，整整多了1100万。

        肥胖症正在成为一种世界性的流行病，并带来了重大的治疗挑战，因为它会增加2型 、心血管疾病、中风、癌症和抑郁症等风险，还会增加医疗系统负担。

        目前市场的减肥药有两大类，胰脂肪酶抑制剂和作用于中枢神经系统的食欲抑制剂。食欲抑制剂由于可引起神经系统不良反应而被限制使用，胰脂肪酶抑制剂奥利司他通过抑制胰脂肪酶活性，进而抑制食物中脂肪的分解吸收而减肥。但其会引起，脂溶性维生素缺乏。

        肽由20个天然氨基酸和许多非天然氨基酸组成，具有诱人的药理特征、优良的安全性和耐受性，这是设计新型治疗方法的一个良好起点。目前，已开发出多种预防肥胖的多肽，然而，这些多肽的长度通常超过20个氨基酸，不太可能逃脱蛋白酶在胃肠道中的降解。另一方面，与注射治疗相比，普通患者更喜欢口服药物。

        7月8日，国际消化病顶级学术期刊《Gut》在线发表了题为“A novel peptide protects against diet-induced obesity by suppressing appetite and modulating the gut microbiota”的研究。该研究利用小鼠、大鼠以及猕猴等多种饮食性肥胖动物模型，证实了由中国科学院北京生命科学研究院研究员赵方庆团队自主开发的靶向“菌肠脑轴”、可口服小肽D3具有显著的减重作用。

        在这项研究中，研究人员设计并优化了一种具有高疏水性的人α-防御素5(HD-5)的9个氨基酸肽，发现通过直接与饲料混合喂养，可以逆转血脂异常并改善饮食诱导的肥胖(DIO)小鼠的血糖调节能力。代谢分析显示，D3可以改善胰岛素和瘦素抵抗。总之，该研究报告了一种新的、有前途的候选药物，安全性高，可以口服，用于预防和治疗肥胖症。

        口服D3可抵消肥胖症

        为了增强疏水性，研究人员从人十二指肠液中被蛋白酶降解的HD5片段HD5(1 - 9)，防御素HD5.22 n端前9个氨基酸修饰了4个肽段，命名为D1-4。

        随后比较了每天给D1-4对HFD(high-fat-diet )喂养的小鼠影响。与HFD喂养的对照组小鼠相比，HFD喂养的小鼠口服D3，在暴露HFD的8周内，体重增加下降了12.06%±2.35%。

        为了检查肠道微生物群是否可能有助于这一效果，在无菌(抗生素鸡尾酒，ABX)和无菌(GF)小鼠中重复了同样的实验。同样，在ABX和GF小鼠中分别观察到9.65%±4.26%和9.14%±2.93%的体重减轻，这表明口服D3对脂肪的减少可能部分独立于肠道微生物群。研究还表明D3可以降低肥胖引起的胰岛素抵抗，此外，D3治疗还能防止肝脏脂肪变性、预防DIO的发生和恶化，特别是在HFD。

        D3通过抑制食欲维持能量稳态

        在无特定病原体(SPF)小鼠和GF小鼠中，随着D3处理时间的推移明显减少食物摄入。此外，还进行了间接量热分析，以确定能量消耗的变化是否有助于观察到的d3介导的体重减轻，结果显示两组之间的能量消耗几乎没有差异，表明D3处理可能影响能量摄入而不是能量消耗。这些结果表明，D3的生理效应主要是基于对小鼠食欲的抑制作用。

        为了进一步探索D3的机制，使用FITC标记D3(FITC-D3)来观察其在小鼠体内的系统分布。口服FITC-D3或FITC三小时后，在FITC-D3处理过的小鼠的肠道中，特别是在小肠远端，可以看到强烈的荧光，但在FITC组的小鼠中则没有。在其他器官(心、脾、肺和肾)中没有观察到FITC-D3的分布，只有在肝脏中略有分布。FITC-D3处理24小时后，在上述任何器官中都没有观察到荧光，包括肠道。这些发现表明，D3的主要目标是远端小肠，而且其半衰期很短。进一步研究表明，D3可以刺激肠道上皮细胞产生更多厌食激素(尿鸟苷素，UGN)，同时提高动物的胰岛素和瘦素敏感性。

        完整的瘦素信号传导有助于D3的抗肥胖作用

        研究人员还试图确定D3治疗是否能防止遗传性肥胖(ob/ob)。在口服6周后，D3组和HFD组之间的肥胖/ob小鼠的体重增加没有明显差异。

        为了验证D3的抗肥胖作用与瘦素有关，研究人员接下来对之前实验中SPF级小鼠瘦素表达的变化进行了回顾性研究。喂食高脂蛋白会显著提高SPF和GF小鼠瘦素的表达，这可以通过口服D3来恢复。研究结果还表明，D3治疗可以恢复瘦素诱导的DIO小鼠的信号通路和瘦素敏感性。

        此外，D3治疗后，有益菌Akkermansia的丰度提高了约100倍。现有研究表明其可以逆转高脂饮食引起的代谢紊乱，包括脂肪增加、代谢内毒素、脂肪组织炎症和胰岛素抵抗等。

        研究人员进一步用D3处理了大鼠和猕猴两个DIO模型。值得注意的是，在HFD暴露的10周内，与未处理对照组相比，D3处理导致大鼠体重增加减少了8.96%±3.11%。正如预期的那样，与HFD对照大鼠相比，D3处理显著抑制DIO大鼠的摄食量。对于DIO猕猴来说，第6周D3组平均增重比对照组低7.71%±2.97%。此外，D3组猕猴的采食量显著降低，A. muciniphila的丰度增加。

        综上所述，该研究报告的D3，可以通过抑制食欲和调节肠道微生物群来抑制肥胖症的发生。这项研究增加了新的证据，表明UGN-GUCY2G轴是开发抗肥胖药物的潜在治疗目标，并有支持性证据表明D3是抵消饮食引起的肥胖的竞争性候选药物，具有良好的安全性。这种肽在人类中的潜在多效作用仍需在未来的研究中加以解决。