背景：晚期糖基化终产物(AGEs)和晚期糖基化终产物受体(RAGE)激活细胞信号通路，调节几种慢性炎症疾病的炎症基因表达谱。AGEs是蛋白质和脂质的非酶糖基化和氧化的产物，在生理条件下，抗糖基化防御足以防止其积累。在衰老和年龄相关疾病(ARDs)中，主要是在 中，AGEs的负担显著增加，使用皮肤自体荧光测量的AGEs水平与多种慢性疾病中主要心血管不良事件(MACE)的发生率显著增加相关，包括心力衰竭、二型 和终末期肾病。AGEs在促进内皮功能障碍和加重动脉粥样硬化中的作用已被证实，它们与动脉僵硬度的非侵入性测量密切相关，这在男性和年轻个体中更明显。膜结合RAGE (FL-RAGE)是一种识别AGEs和其他几种配体的模式识别受体，其中一些作为损伤相关分子模式(DAMPS)和病原体相关分子模式(PAMPs)。在生理条件下，RAGE在肺中表达，而在其他组织中几乎检测不到;然而，其水平是由配体积累诱导的。

RAGE的可溶形式，统称为(sRAGE)，也存在于血液中，由RAGE胞外域组成，通过金属蛋白酶对膜结合形式的蛋白水解切割(cRAGE)或通过选择性剪接产生，作为内源性分泌RAGE (esRAGE)，其被积极分泌。sRAGE在配体结合时不转导信号，充当诱饵分子来抑制RAGE/配体诱导的细胞活化。因此，服用sRAGE可减少 和动脉粥样硬化组织重塑、年龄相关的心脏纤维化和血管损伤后的新内膜扩张。在人类中，循环sRAGE和esRAGE水平的改变与疾病状态或其风险因素有关。许多研究报告称，患有代谢综合征、高血压、肥胖症和 前期等心脏代谢疾病的受试者的sRAGE或esRAGE水平较低。健康受试者的sRAGE也会随着年龄的增长而降低。相比之下，年龄升高与慢性 肾功能减退的人有关。sRAGE作为疾病和不良事件发生标志的潜在预后价值似乎适用于患有慢性疾病或多病的个体，而不适用于普通人群。关于 ，sRAGE浓度增加与1型 的全因死亡率和心血管(CV)死亡率增加相关。在二型 患者中，较高水平的sRAGE与5年以上随访中新发或恶化的肾脏疾病和死亡率独立相关。前瞻性研究强调，在2型，sRAGE和esRAGE与冠心病(CHD)事件之间存在显著的正相关。

最近，AGEs/sRAGE的比值被认为是比单独的AGEs或sRAGE变异体更有效的器官损伤生物标志物。此外，最近证实了作为心血管危险因素标志的esRAGE和cRAGE的不同预测能力。例如，我们已经发表了在健康人群和长寿个体(LLIs)中，cRAGE与衰老负相关，而esRAGE是肥胖和长寿的更合适的生物标志物。因此，为了确定AGEs/sRAGE亚型轴在人类病理学中的预后价值，应该考虑新的方面。RAGE的胞质结构域与formin膜1结合，formin膜1对于RAGE/配体介导的活性氧簇(ROS)的活化和产生至关重要，最终促进ARDs的炎症过程。

目的:我们同时测定了二型 患者和年龄、性别匹配的健康对照受试者中两种sRAGE亚型——esRAGE和cRAGE——AGEs的循环水平及其各自的比率，并研究了它们与2型 15年全因死亡率的关系。

方法:用ELISA法测定362例二型 患者和125例年龄和性别匹配的健康对照者(CTR)的基线年龄和sRAGE亚型浓度。使用Cox比例风险模型确定死亡率的独立预测因子，并用于建立和验证二型 全因死亡率预测的列线图。

结果:与对照组相比，二型 病患者的年龄、总年龄、cRAGE、年龄/年龄和年龄/年龄比值显著增加(p < 0.001)。在CTR受试者中，而不是在二型 患者中，cRAGE和年龄之间的显著负相关被证实(p = 0.003)，而AGEs/sRAGE (p = 0.032)和AGEs/cRAGE (p = 0.006)比值与年龄正相关。平均随访15年(4，982人年)，观察到130例死亡。在二型 患者中，年龄/年龄比值的增加伴随着更高的全因死亡率风险(HR每标准差增量= 1.30，95% CI 1.15–1.47;p < 0.001)。此外，在既往无主要不良心血管事件(MACE)的二型 患者中，sRAGE与主要不良心血管事件(MACE)的发生相关(或标准差每增加1.48，95% CI 1.11–1.89)。基于年龄、性别、HbA1c、收缩压和年龄/年龄比的列线图被用来预测二型 的5年、10年和15年生存率。将患者分为monogram评分的四分位数，Kaplan-Meier生存曲线证实了该模型的预后准确性(log-rank p = 6.5×1013)。

结论:年龄和cRAGE亚型的比值可以预测2型 患者的15年生存率。我们的数据支持将2型 患者的循环AGE和可溶性RAGE亚型作为MACE和全因死亡率的预测因子。