易被忽视：性骨病其实是常见的严重并发症

实际上，骨折风险增加是 严重并发症之一，但容易被忽略。骨折后制动导致的代谢紊乱和高血糖也会延缓骨折部位的愈合，并增加感染风险。甚至，骨折后久卧和住院治疗增加 患者的死亡风险。

在一项Meta分析中，12项研究报告 患者任意部位骨折风险增加达32%(RR=1.32，95%CI：1.17~1.48，P<0.001)，其中，1型 (T1DM)患者任意部位骨折风险增加51%(RR=1.51，95%CI：1.35~1.68)，2型 (T2DM)患者任意部位骨折风险增加22%(RR=1.22，95%CI：1.13~1.31);25项研究报告 患者髋部骨折风险增加77%(RR=1.77，95%CI：1.56~2.02)，其中，T1DM患者髋部骨折风险增加超过3倍(RR=4.23，95%CI：2.91~6.49)，T2DM患者髋部骨折风险增加27%(RR=1.27，95%CI：1.16~1.39)[1]。除外骨质疏松性骨折，2020年发表的一项研究发现，T1DM患者非典型股骨骨折风险增加达1.07倍(HR=2.07，95%CI：1.68~2.56)，但T2DM患者的风险并未明显增加(HR=0.99，95%CI：0.94~1.10)[2]。

在相似骨折风险情况下， 患者与非 患者发生髋部骨折风险的T值，女性相差0.59(95%CI：0.31~0.87)，男性相差0.38(95%CI：0.09~0.66)[3]。在T2DM人群中，男性任意部位骨折风险高于女性(男：RR=1.90，95%CI：1.30~2.58;女：RR=1.44，95%CI：1.19~1.70)[4]。这表明， 患者即使有较高的骨密度，仍具有较高的骨折风险，而骨折风险评分低估 患者骨折风险。当合并肥胖时，T2DM患者受伤风险增高，可能与神经受累和视网膜病变有关，也可能与骨转换和骨强度降低、骨小梁分离度升高、体脂含量和内脏脂肪蓄积有关[5]。

从骨折的危险因素来看，跌倒是外周骨折的主要危险因素，其他危险因素包括胰岛素或磺脲类药物导致的低血糖、神经病变、血糖波动、维生素D缺乏和肌少症。毋庸置疑，血糖控制差和病程长是 性骨折的决定性因素[6,7]。

因人而异：T1DM和T2DM骨病各有特点

目前，大多数流行病学研究表明， 患者的骨脆性和骨折风险均明显增加。然而，T1DM和T2DM性骨病却各有特点，采取防治手段时应因人而异(表1)。

明察秋毫：评估 性骨折风险的辅助检查

双能X线吸收法(DXA)：目前国际学术界公认的骨密度(BMD)检查方法，其测定值作为骨质疏松症的诊断金标准。不足的是，BMD可能会低估 骨折风险。

FRAX：世界卫生组织推荐的在线评估工具，评估 患者的骨折风险时，建议适当调整以提高其性能。具体为：(1) 作为类风湿性关节炎输入;(2)调整小梁骨评分;(3)股骨颈T评分降低0.5个标准差;(4)年龄增加10年。

TBS：预测绝经后T2DM患者骨折风险的准确性高于骨密度。绝经后女性TBS≥1.350为正常，1.200~1.350为骨微结构轻度受损，≤1.200为骨微结构受损。建议与骨密度结合，提高预测骨折风险的价值。

高分辨率pQCT(HR-pQCT)：测量胫骨和桡骨，提供体积BMD、骨结构和骨微结构的信息。但骨折风险的预测价值和阈值界定有待进一步的研究。

追根溯源： 性骨病的发病机制[8]

高血糖和脂肪因子：高血糖本身对骨髓间充质细胞(MSC)向脂肪细胞的分化有毒性作用。高血糖还能刺激非标准的Wnt/蛋白激酶C途径，并上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)，导致脂肪生成增加和骨丢失。脂肪组织分泌促炎细胞因子，如IL-1β、IL-18、RANKL等，对骨骼具有不利的影响。

微血管损伤： 有微血管病变者往往合并白内障、视网膜病变和神经病变，增加跌倒风险。另外，长时间微血管损伤和不良血糖控制降低了血流量，缺氧使皮质骨的形成和吸收分离。这提示，血管保护可作为预防骨折的潜在靶点。

晚期糖基化终末产物(AGEs)：长期高血糖和肾损害增加了糖基化蛋白和脂质的生成增多、消除减少。AGEs在骨基质累积，加剧骨微环境中的氧化应激反应，损害骨细胞生物学，促进胶原蛋白交联，使骨骼更硬，更容易骨折。

关于 如何影响骨代谢的机制研究纷繁复杂。除上述机制外， 还可影响骨细胞表型、骨微环境、骨硬化蛋白、骨钙素等方面，进而影响骨健康、增加骨折风险。

降糖药物及代谢手术如何影响骨代谢?

我们知道，降糖药物种类繁多，不同类型降糖药物又会对骨骼代谢产生怎样的影响呢?

二甲双胍：可降低T2DM患者骨折风险，其机制与降低核因子-κB受体活化因子(RANK)表达，抑制破骨细胞分化，抑制骨髓基质干细胞产生琥珀酸，减弱后者促进破骨细胞分化和骨吸收活性的作用有关[9]。

GLP-1受体激动剂：成骨细胞中存在GLP-1的功能性受体。相比其他降糖药物，T2DM患者应用GLP-1受体激动剂治疗的骨折风险更低。

DPP-4抑制剂：现有荟萃分析显示，DPP-4抑制剂可降低骨折风险。然而，结合SAVOR-TIMI 53和TECOS研究等相关研究，此类药物对骨折的影响偏向于中性。

SGLT2抑制剂：可增加肾小管对磷的重吸收，进而影响钙磷代谢，升高血磷，刺激甲状旁腺激素分泌，导致骨吸收增强，因此这类药物对骨骼的影响备受关注。

α-糖苷酶抑制剂：该药物对骨代谢影响的研究很少，尚不足以得出提示性的结论。

磺脲类药物：对降低骨折风险呈现中性或有益的效果。

胰岛素：尽管有研究表明胰岛素增加骨折风险，但需指出的是，胰岛素治疗的 患者往往病程较长且合并多种并发症，注射胰岛素后低血糖风险升高，这都可能增加骨折风险。

噻唑烷二酮类(TZDs)：可增加骨折风险，主要见于罗格列酮、吡格列酮。

代谢手术：代谢手术后出现的体重快速下降、摄食不足和肠道营养吸收不良等会影响患者的骨骼健康。因此，对于拟行代谢手术的患者，需在术前仔细评估其骨折风险，并在术后给予必要干预。

骨质疏松药物会影响糖代谢吗?

反过来，目前用于治疗骨质疏松症的药物也会影响糖代谢。

钙和维生素D：大量人群研究显示，维生素D缺乏与肥胖和糖代谢受损相关。然而，补充钙剂和维生素D能否逆转 前期向 进展进而起到预防 的作用仍有待探索。

双膦酸盐：研究发现，骨质疏松患者经过长期双膦酸盐治疗后，T2DM风险下降50%，服用时间越长， 风险越低[10]。

甲状旁腺素1-34 [PTH(1-34)]：临床前研究显示，PTH(1-34)在显著提高T2DM大鼠骨密度和血清骨形成标志物骨钙素水平的同时，可改善胰岛素抵抗。PTH(1-34)治疗绝经后骨质疏松妇女12个月可以降低体重和脂肪含量，但血糖和胰岛素水平无变化。

激素替代治疗和选择性雌激素受体调节剂(SERM)：来自两项大型临床试验(WHI和HERS)的结果显示，激素替代治疗和选择性雌激素受体调节剂可改善高胰岛素血症绝经后女性的胰岛素敏感性，促进胰岛素分泌，但该作用似乎与其抗骨吸收活性无关，而是雌激素本身保护β细胞的结果。

核因子-κB受体活化因子配体(RANKL)抑制剂：动物研究表明，RANKL信号途径与肝脏胰岛素敏感性有关，RANKL水平越高， 风险越高。这提示，阻断RANKL信号对预防T2DM可能具有一定的有益作用。

硬骨抑素(sclerostin)单抗：具有促进白色脂肪棕色化的作用，是否会由此增加肥胖或 风险尚待研究。

落地实践： 患者的骨折风险应如何管理?

平稳控制血糖是关键：HbA1c≥8%~9%会增加 患者的骨折风险。优先选用具有骨保护的降糖药物，如二甲双胍、GLP-1受体激动剂;绝经后妇女或高骨折风险的男性，避免使用可能增加骨折风险的药物，如TZDs类药物。

尽早进行骨折风险评估：建议继续在 患者中应用DXA检测骨密度，尽管骨密度测值可能低估 患者骨折风险，但仍然与患者骨折风险变化相一致。同时，建议在采用FRAX评估 患者骨折风险时，将其中的类风湿关节炎替换为 。对于具有心血管疾病风险的老年人或肾小球滤过率低或正在进行大剂量利尿剂治疗的患者，应评估其骨折风险。此外，应加强儿童青少年T1DM患者骨折风险的评估和管理。

抗骨质疏松治疗：凡具备以下情况之一者，需尽早进行抗骨质疏松药物治疗：椎体或髋部脆性骨折;DXA(腰椎、股骨颈、全髋或桡骨远端1/3)骨密度T值≤-2.5;骨量低下(-2.5

结语

骨骼和糖代谢密切相关，骨骼和葡萄糖稳态之间相互作用的机制逐渐清晰。当下，更重要的是积极评估 患者的骨健康。对于骨折高风险的 患者，需选择最佳的降糖方案，必要时进行抗骨质疏松治疗。