近年像神经内分泌肿瘤、前列腺癌等疾病的靶向核素治疗发展迅猛，但经典的甲状腺疾病碘131治疗仍然是我们的看家本领。我们从一个病例来讨论一下Graves甲亢患者的治疗方案选择问题。

患者，33岁，女性，2020-11-9外院诊断甲亢，11-19起服用赛治15mg bid，12-19监测甲功及血常规基本正常。2021-1-1出现排便时肛周疼痛，其后2天逐渐加重并出现左下腹疼痛，腹股沟韧带上方向外膨出、伴红斑，后面积渐增大并出现压痛。2021-1-5出现言语含糊不清、全身无力，1-6入我院急诊抢救室，体温39.2℃，心率160次/分，血压90/60mmHg;血常规WBC 0.17×109/L，NEUT 0.01×109/L，HGB 77g/L，PLT 51×109/L;炎症指标明显升高，胆红素升高，低钾，肝酶、肌酶、心肌酶升高，凝血功能异常，腹部CT提示腹腔及肛周感染。临床诊断粒细胞缺乏(中性粒细胞计数 < 0.5×109/L)、感染性休克、多脏器功能损伤，遂停用赛治，予抗感染、升白、输血、扩容、机械通气等对症支持治疗，并行腹腔镜探查、横结肠造瘘，后转入MICU。

病因方面，骨髓涂片示有核细胞极少，淋巴细胞比例明显增高，可见颗粒巨细胞，未见异常细胞，外周血及腹水NGS测得大肠杆菌、铜绿假单胞菌，考虑粒缺引起的肛周感染扩散至腹腔，并引起感染性休克。鉴于应用赛治与粒缺发生时间相近(约50天)，考虑赛治副反应可能性大。

患者1-21甲功 FT4 2.86 ng/dl(0.81-1.89)，FT3 9.13 pg/ml(1.80-4.10)，T3 2.49 ng/ml(0.66-1.92)，T4 12.70 μg/dl(4.30-12.50)，TSH 0.009 μIU/ml(0.380-4.340)，A-TPO 91 IU/ml(<34)，A-Tg(-)，TRAb(-)。考虑患者停用赛治后甲亢反复，完成24小时摄碘率(38.84%)及甲状腺面积测定后，行碘131治疗，剂量13.5mCi。

此病例的诊断思路很简单，甲亢患者用甲硫咪唑治疗后约50天出现粒缺，引起肛周感染并蔓延至腹腔，造成感染性休克。一个常见病，一种常见药，引起了如此快速而严重的副反应，不禁让我们反思，这个患者在发现Graves甲亢时就用赛治治疗，这个选择是正确的吗?

我们知道Graves甲亢有3种治疗方法，抗甲状腺药物(硫脲嘧啶类药物)、碘131治疗(RAI)、手术，抗甲状腺药物通过抑制甲状腺激素合成(不影响碘吸收和激素释放)、后两者通过破坏/去除甲状腺组织来治疗甲亢。我们很熟悉这3种方法的适应证和相对禁忌证以及各自的优缺点，下面这张ATA总结的表格很好地概括了如何选择这3种治疗方法。

简单地说，有需要做手术的情况(如怀疑合并甲癌、有大的甲状腺结节、同时有需手术的甲旁亢等)首选手术，有手术相对禁忌证、增加手术风险的基础病、增加手术难度的情况选择其它两种方法，有不适合药物治疗的情况(如肝病、出现药物副反应)不选择药物治疗，妊娠时不选择RAI。

关于RAI的辐射风险问题，在接受RAI的女性中，性腺受到的辐射剂量约30-40mGy[1, 2]，与子宫输卵管造影或钡灌肠相近，而出生缺陷的发生率也没有升高。目前指南推荐女性患者RAI后4-6个月再妊娠，这并不是出于辐射的考虑，主要是保证甲亢治愈和甲减纠正，但如果在这期间已经妊娠，则应继续妊娠至分娩。

至于Graves甲亢的合并症，当患者合并周期性麻痹时，RAI和手术比抗甲状腺药物治疗更合适，因为能更快控制甲亢并且复发率比药物治疗低(甲亢复发时周期性麻痹也可能再现);当合并甲亢心脏病时，首选RAI，次选药物治疗，手术要慎重;当有活动性Graves眼病时，选择药物治疗或手术，因为RAI可能会加重眼病。

为什么RAI加重眼病?Graves甲亢中，TRAb中的刺激性抗体(TSI)与甲状腺表达的TSH受体结合模拟TSH的作用，刺激甲状腺的钠碘转运体合成与活化，增加甲状腺激素合成和分泌。TSH受体除在甲状腺组织表达外，在眼眶的脂肪细胞、成纤维细胞中也有表达。TRAb与之结合可激活眼眶成纤维细胞和脂肪细胞，造成眼眶的炎症环境，并使成纤维细胞增殖并分泌葡糖胺聚糖，使得眼外肌和球后结缔组织体积增大。

在一项2008年丹麦的RCT研究中[3]，发现在接受抗甲状腺药物、RAI或手术的Graves甲亢患者中，抗甲状腺药物和手术组患者在治疗后TRAb逐渐下降，18个月后70%-80%的患者TRAb即为阴性。而RAI组患者在治疗后第1年内TRAb上升(治疗后1年内都高于治疗前水平)，之后才逐渐下降，并且在随后的5年内，TRAb仍高于正常水平。这与RAI破坏甲状腺组织、释放更多TRAb的抗原有关，也解释了为什么RAI会加重原有的活动性眼病。除了RAI外，Graves眼病恶化的危险因素还有吸烟、高T3水平等[4]。

除了上面这些需要考虑的因素外，这3种治疗方法的甲亢缓解率是另一个考量因素。2019年发表的一项瑞典的研究[5]长期随访了接受3种治疗方案的Graves甲亢患者共2430例，发现抗甲状腺药物治疗、RAI、手术的缓解率分别为45.3% 、81.5% 和96.3%，并且初始用药物治疗的患者中接近半数(49.7%)最终还是接受了根治性治疗(RAI或手术)。

虽然治疗缓解率是3种方法中最低的，但抗甲状腺药物仍然是目前大多国家/地区(包括热衷于RAI的美国)对初治Graves甲亢应用最多的治疗手段。2016年ATA指南中建议持续用药12-18个月，而停药时TRAb仍为阳性的患者复发率比TRAb阴性的患者高的多(80%-100% vs.20%-30%)，因此停药前甲功及TRAb检查十分重要。如果停药前甲亢仍未缓解(通常3-8周甲功恢复正常，所以持续不缓解且坚持吃药12-18个月的几率不大)，应行甲亢根治性治疗(RAI或手术);如甲功(包括TSH)正常且TRAb阴性，则可放心停药，此后定期复查甲功;如TRAb阳性，则也需考虑甲亢根治性治疗，对于年轻、甲亢不太重、甲状腺不太大、药量不高的患者，也可考虑再一周期甚至长期用药控制甲亢。

本例患者为年轻女性，既往体健，没有甲亢合并症，没有发现甲状腺结节，在诊断Graves甲亢后先选择赛治治疗并没有什么问题。开始治疗后患者也按要求在1个月时复查了血常规，结果正常，但在之后短短2周内就发生了粒缺、感染性休克。这中间出了什么问题?为什么没能更早发现粒细胞减少?是对副反应的监测力度不够吗?

常用的抗甲状腺药物即硫脲类药物，主要包括甲硫咪唑(MMI，如赛治)、丙硫氧嘧啶(PTU)两种。抗甲状腺药物常见的副反应较轻微，主要表现为皮肤和胃肠道副反应，发生率在13%-34%，部分患者因此而停药。罕见但严重的不良反应包括：

致畸性，PTU相比MMI致畸作用轻，故常用于孕期轻症患者的治疗;

重度药物性肝损伤，PTU的肝毒性更严重，可造成爆发性肝坏死，而短暂的肝酶升高较常见，也是停药的常见原因;

ANCA相关性血管炎，多见于PTU使用患者;

粒缺，是严重副反应中最常见也最需要警惕的，发生率为0.1%-0.5%，与药物剂量无关，通常出现在治疗开始的2-3个月内(平均出现时间为开始治疗后69天)，部分患者可出现全血细胞减少。

抗甲状腺药物引起粒缺的发生可以同本例一样，急骤而难以监测。一项回顾性研究[6]发现在211例抗甲状腺药物相关粒缺的患者中，21%的患者在粒缺发生前一周内的血常规WBC计数正常，62%的患者两周内的WBC正常。因此ATA在2016年指南[7]中建议：使用抗甲状腺药物的患者如出现发热、咽痛或其他感染征象时，应立即查血常规并停药，但并不推荐在无症状患者中定期监测WBC计数。

在临床实践中，我们通常在开始治疗的前2-3个月每两周查一次血常规，以期及时发现粒细胞减少。但目前并没有找到明确且普适的发生粒缺的Graves甲亢患者的临床特征[8]，并且粒缺的发生非剂量依赖性，所以遗传特征，特别是人类白细胞抗原(Human leukocyte antigen，HLA)表型成了关注的焦点。

在Steven-Johnson综合征、多种药物性肝损伤、氯氮平引起的粒缺等研究中均发现了这些问题与HLA区域突变相关。早在1996年日本研究者就利用PCR初次发现了HLA-DRB1*08:03在MMI所致粒缺患者中的阳性率高于对照组(54% vs. 18%)[9]。之后GWAS技术(全基因组关联分析)的普及使识别与其相关的遗传特征更为容易。2015年发表在Nature Communications的研究[10]比较了42例中国台湾的抗甲状腺药物相关粒缺患者与1200+例Graves病对照患者的HLA表型与全基因组SNP，发现HLA-B*38:02(59% vs. 6%)与HLA-DRB1*08:03(52% vs. 15%)两处突变在粒缺患者中比例明显高于对照组，其中38%的粒缺患者同时携带2种突变，总突变率达74%。而后HLA-B*38:02突变和抗甲状腺药物相关粒缺的关联性在香港人群中被再次证实[11]。在北欧高加索人中，HLA-B*27:05被发现与抗甲状腺药物相关粒缺有关[12]。而后一项中国北方的研究[13]发现上述三个位点突变均与抗甲状腺药物相关粒缺有关。

这些研究提示抗甲状腺药物相关粒缺与HLA个别基因突变高度相关(当然不同种族间的差异与HLA极高的多态性，还需要进一步证实这些基因突变及分布)，如果能用简单易行的方式检测初次应用抗甲状腺药物的患者的SNP(单核苷酸多态性)，提前识别出容易发生抗甲状腺药物相关粒缺的人群，预知其发生粒缺的风险，选择其它更合适的甲亢治疗方案，或者更密切地监测患者的情况，可能能够避免一些严重粒缺与感染的发生以及随之引起的住院甚至死亡。