遗传易感性、不良生活方式等各种危险因素，最终会导致2型 (T2DM)的发生，胰岛β细胞的功能随着 病程的发展而逐渐下降，因此，保护好胰岛β细胞这个“守门员”，尽可能维持其胰岛素分泌功能，对患者有着重要意义[1]。

因此，保护胰岛β细胞功能，成为T2DM诊疗领域最前沿的课题之一，围绕这一目标开展的各种探索，可分为针对减轻β细胞负担的“减负荷”途径，还有针对促使β细胞分泌更多胰岛素的“促重塑”途径。那么在当今，胰岛β细胞保护的相关领域，都有哪些不可不知的亮点呢?

众所周知，患者确诊T2DM的时间点，并不是疾病真正的起始时间。研究显示，早在 前期(prediabetes)，患者就开始出现胰岛β细胞的功能下降[2]：各种因素导致的胰岛素抵抗使血糖升高，β细胞需要代偿性分泌更多胰岛素以稳定血糖，但代偿也同样是有限度的，随着负担逐渐增加，β细胞就会进入失代偿期，胰岛素分泌功能开始下降。

因此在 前期阶段，如采取生活方式干预等手段有效保护胰岛β细胞功能，或可延缓患者向T2DM的进展。值得注意的是，从 前期到T2DM的过程中，β细胞的数量和分泌功能往往呈现先上升、后下降的特点(图1)[3]。β细胞的数量和分泌能力，共同决定着胰岛β细胞整体的功能，但分泌能力或是二者中真正的决定性影响因素。

既往观点认为，胰岛β细胞是因为死亡而出现数量下降，但最新观点认为β细胞可能发生了“去分化”，转化为丧失胰岛素分泌功能的内分泌前体细胞或其他类型细胞[4]，因此通过各种治疗手段逆转去分化，恢复β细胞分泌能力，是保护β细胞功能的一条重要途径。

2020年一项对我国4792例T2DM患者开展的研究显示，在主要使用二甲双胍、胰岛素等传统药物治疗的情况下，我国患者的β细胞功能以每年2%的速度下降，且β细胞功能和HbA1c水平均随病程延长逐渐恶化(图2)[5]。此外，β细胞功能下降最先表现为早相胰岛素分泌缺失，患者餐后血糖升高[6]，也符合我国患者的血糖特点。因此，立足这些特点，寻求有效的保护胰岛β细胞功能的早期干预策略，可能对我国 患者意义重大。

适时运用各种手段，

准确评估β细胞功能

针对临床诊疗和科研探索的不同需求，临床工作者在评估T2DM患者的β细胞功能时，运用的手段也多种多样，常用的评估β细胞功能的指标包括胰岛素分泌指数(HOMA-β)、胰岛素原/胰岛素比值(PI/I)、急性胰岛素反应(AIR)、胰岛素分泌指数(△I30/△G30)、葡萄糖处置指数(DI)等[7-8]，各项指标的具体意义如表1所示。

而在T2DM不同的病程阶段，选择的胰岛β细胞功能评估手段也应有所区别，可如表2所示，选用适合不同人群的评估方法;而针对不同研究目的和样本量，评估方法也可适时优化，例如高葡萄糖钳夹试验操作繁琐，不适用于流行病学调查，但可用于小规模科研，而对数量较大的 前期人群开展流行病学调查时，可采用操作较简洁的静脉葡萄糖耐量试验(IVGTT)+口服葡萄糖耐量试验(OGTT)法[7-8]。

近年来随着技术手段的进步，也为了解胰岛β细胞功能提供了更多手段，如以磁共振成像、核素分子显像技术准确评估患者β细胞数量[9];以基因组学、蛋白组学等技术实时分析β细胞变化，发现有望用于保护β细胞治疗的靶点[10];或对β细胞进行单细胞RNA测序，从细胞水平揭示其功能变化特点等[11]。

恢复胰岛β细胞功能，有哪些路可走?

胰岛β细胞功能衰竭堪称T2DM疾病的核心[12]，因此也是 治疗领域的探索焦点。无数科研人员和医护工作者，都在尝试从不同角度、使用不同手段，实现恢复β细胞功能，进而逆转 进程的目标。目前使用的各种降糖药物，多数能够对β细胞功能有一定影响，根据作用机制可分为减少胰岛素分泌需求、减轻β细胞负担的“减负荷”途径(如胰岛素)，以及恢复和提升β细胞胰岛素分泌能力的“促重塑”途径(如磺脲类)[13]，孰优孰劣，尚无定论。

现有临床研究证据显示，以胰岛素作为早期强化治疗方案，改善胰岛β细胞功能的效果优于传统口服降糖药。2008年我国学者开展的一项研究显示，以持续皮下胰岛素输注(CSII)或多次胰岛素注射(MDI)，同时补充基础胰岛素和餐时胰岛素，通过HOMA-β和急性胰岛素反应(AIR)评价的胰岛β细胞功能得到明显改善，1年后改善效果依然得以维持，且1年后胰岛素组的无药缓解率为48.2%(121/251)，显著高于口服药组的26.7%(p=0.0012)。

此外还有研究显示，在HbA1c水平和空腹血糖控制状况差异不大的情况下，接受基础+餐时胰岛素强化治疗的患者，葡萄糖处置指数(DI)较口服格列美脲+二甲双胍的患者更高，同样提示胰岛素有更好的β细胞保护功能[15]。而多数降糖药单独或联合使用，短期治疗确实有改善β细胞功能的证据，但长期治疗数据较为有限。

除已有的药物治疗外，胃减容术、极低热量饮食[16-17]等非药物治疗手段，同样有改善T2DM患者胰岛β细胞功能的作用，基础科研的不断进步也为新型干预手段，如靶向血糖调节中其它位点的新型药物、骨髓/脐带血细胞移植、以内源性细胞进行β细胞替换及胰岛移植[18-20]的应用提供了可能，未来这些手段的发展同样可期。

小结：

胰岛β细胞的功能衰退，是T2DM的核心问题。目前尚无有效治疗手段能逆转这一过程，但常用的胰岛素、口服降糖药等治疗手段，能通过“减负荷”、“促重塑”等方式，一定程度保护β细胞功能，其中胰岛素的保护效果优于口服降糖药。未来围绕保护β细胞功能的新研究、新技术，有望真正实现逆转β细胞功能衰竭，从源头治疗 的“终极目标”。