目的：肥胖已经成为一个全球性的健康问题，它增加了许多可以缩短寿命疾病的患病率，包括2型 、心血管疾病、慢性肾脏疾病和癌症。肥胖的不利影响不仅取决于不同脂肪库中储存的脂类的数量，还取决于脂肪沉积的部位。内脏(腹内)白色脂肪组织(WAT)中的脂质积累与死亡率的增加相一致，即使在体重指数正常的人中也是如此，而皮下肥胖的危害较小。因此认为内脏(腹腔内)的白色脂肪组织(WAT)是有害的，而皮下白色脂肪组织被认为是防止代谢性疾病。最近的研究结果表明，在棕色脂肪组织(BAT)中表达的产热基因可以主要在皮下由WAT中诱导。在这里，我们研究了Wilms肿瘤基因产物(WT1)假设该基因产物在腹内WAT中表达，但在皮下WAT和BAT中不表达，它抑制了白色脂肪细胞中的产热过程。

方法：对杂合型WT1基因敲除小鼠及同窝野生型小鼠进行热源性和脂肪细胞选择性基因表达检测。在正常饲料和高脂饲料条件下，观察小鼠的糖耐量和肝脂积累情况。从野生型和杂合子WT1敲除小鼠的均质肝组织中提取三酰甘油，并用比色甘油三酯FS试剂盒进行测定。使用NEFA- hr比色试剂盒检测血清中的NEFA。使用斐济软件中的Adiposoft测定野生型和杂合wt1基因敲除小鼠附睾WAT的平均脂肪细胞面积;根据说明书使用RNAscope 2.5 HD Detection Reagent-BROWN Kit对野生型小鼠附睾WAT 1.5μm厚甲醛固定石蜡包埋组织切片进行wt1探针(#432711)。dapB(#310043)和Ppib(#313911)的探针分别作为阴性和阳性对照;免疫染色的福尔马林固定永久棕色前脂肪细胞和石蜡包埋组织切片(1.5μm厚)从附睾WAT和BAT。综上所述，从BAT基质血管部分分离的前脂肪细胞转染表达WT1的逆转录病毒，诱导分化并分析热源基因和脂肪细胞选择基因的表达情况。

结果：杂合子WT1基因敲除小鼠附睾WAT中产热基因Cpt1b和Tmem26表达增强，Ucp1转录水平平均比野生型小鼠高10倍以上。WT1杂合性降低了小鼠附睾WAT的体积，改善了全身糖耐量，减轻了饮食诱导的肥胖小鼠严重的肝脂肪变性。在缺乏内源性WT1的棕色前脂肪细胞中，WT1逆转录病毒的表达使Ucp1、Ppargc1a、Cidea、Prdm16和Cpt1b的mRNA水平在体外分化中降低了60-90%。在附睾前脂肪细胞中，WT1的下调显著降低了Aldh1a1和Zfp423转录水平，这两种转录本是产热程序的关键抑制因子。相反，在棕色前脂肪细胞中，通过逆转录病毒表达WT1,Aldh1a1和Zfp423 mRNA水平分别增加了约5倍和3倍。

结论：WT1通过抑制产热基因，在附睾WAT中发挥白色脂肪细胞决定因子的作用。降低WT1在这个和其他腹内脂肪中的表达可能代表了代谢性疾病的一种新的治疗策略。