有几项研究调查了母亲高血糖对后代健康的影响。有人认为，宫内环境对后代健康的影响可能受到出生后环境因素的调节，如生长和营养。关于妊娠期间 影响的数据大多集中在后代的代谢状态，如肥胖和 ，而关于其对心脏功能影响的研究较少。胎儿期的不良影响可能会增加以后心血管结局风险，但潜在的机制仍不充分了解，尽管有关BP影响的证据正在慢慢出现。

丹麦最近的一项队列研究表明，如果母亲在怀孕前或怀孕期间有 ，40岁以下的儿童和成年人患早期心血管疾病的风险更高。母亲妊娠期间有 的患儿血压高于对照组患儿。有趣的是，在母亲有 的孕期，男性后代似乎更容易受到高血压的影响。报道了妊娠前高血糖大鼠胎儿的心功能障碍和基因表达改变。大鼠子宫高血糖灌注引起胎儿心脏间隔过度生长。本研究的目的是探讨 妊娠对成年雄性后代心脏健康的影响。

研究方法:

选定的转基因Tet29大鼠模型是在Sprague-Dawley背景下产生的，携带一种产生干扰胰岛素受体表达的shRNA的DNA结构。由此产生的胰岛素受体被多西环素(DOX)诱导下调，并产生高血糖和高胰岛素血症。这一机制受到严格的调控;当DOX治疗停止时，胰岛素受体的下降将会减弱。在平均室温22°C、湿度55±15%、光线黑暗、周期12/12h的标准条件下进行动物饲养。大鼠可以随意进食(NC：54%碳水化合物，36%蛋白质，10%脂肪，V1324-300，Ssniff Spezialdiäten，Soest，德国;HFD：35%碳水化合物，20%蛋白质，45%脂肪，D12451i，Research Diets，New Brunswick，美国)。

实验结束后，在1.5%异氟醚麻醉下断头处死大鼠。为了在妊娠期诱导 环境，转基因Tet29母鼠(n=14)按体重1.5 mg/kg口服多柔比星(DOX)。与野生型(WT)雄性交配开始时，Tet29雌性的高血糖水平达到约16.65 mmol/l。为了防止胚胎毒性/胎儿毒性，当雌性出现阴道堵塞(定义为怀孕第1天)时，停止服用DOX。平均到受孕前服用DOX 9.8天，但DOX对血糖水平的影响在整个妊娠期间持续存在(图1b)。将12只WT母鼠与Tet29转基因雄鼠交配，同时给予1.5 mg/kg体重的DOX处理。在这里，受孕前服用DOX的平均时间为9.3天。妊娠结束时，采集血液样本进行进一步分析。同时培育WT哺乳，以进行不含DOX的母乳喂养。分娩的后代在妊娠第22天需要剖腹产，幼崽由WT哺乳饲养，以避免被高血糖乳汁哺乳引起偏倚。幼崽跟踪到成年，最后接受HFD饮食。为此，我们以随机方式对每组进行了分配。因此，将正常或高血糖孕妇分为正常妊娠组(n=8，8)和高血糖妊娠组(n=15，10)，分别饲喂NC(n=8，8)和HFD(n=15，10)。在36周龄时，处死后代，称重，采血，取出器官，称重并冷冻保存。这项研究中动物的代谢特征，包括GTT、ITT和远程连续血糖测量已有报道。在这里，我们将重点放在对动物的心脏分析上。通过超声心动图、循环因子、免疫组织化学和心脏基因表达来评估心脏表型。

研究结果:

正常饲喂食物时，成年 和正常血糖大鼠的子代在心功能、基因表达和血浆脑钠肽水平上无明显差异。有趣的是，在高脂饮食条件下， 妊娠成年子代整体心脏纵向改变(−14.82±0.59vs−16.60±0.48%)和周向应变(−23.40±0.57vs−26.74±0.34%)降低，相对壁厚(0.53±0.06vs 0.37±0.02)增加，心肌基因表达改变，心肌细胞增大(106.60±4.14vs 87.94±1.67μm)。心脏免疫细胞积聚(10.27±0.30vs6.48±0.48个/fov)，在高脂饮食的条件下，血浆脑钠肽水平(0.50±0.12vs0.12±0.03 ng/ml)高于正常血糖的子代(0.50±0.12vs0.12±0.03 ng/ml)。高脂肪饮食组的血压、尿白蛋白、血糖和体重没有变化。

示HFD致病后代心脏基因表达谱。通过qPCR获得HFD挑战后心尖的基因表达谱，并以热图(用色标显示的表达)显示绝对值(A)和选定的基因(b-j)，参照36B4管家基因表达。与对照组相比，DBTC后代表现出明显不同的基因表达谱。正常血糖(Ctrl，n=11)和 大鼠(DBTC，n=8)的后代，36周龄时进行qPCR，非配对t检验(b，c，e，f，g，h，i，j)和Mann-WhitneyU检验(D)，单值(A)，用X(A)标记的异常值，均数±SEM(b-j)，*p≤0.0 5，**p≤0.0 1，*p≤0.001

子代心脏组织的免疫组织化学研究。心脏横切面用WGA染色测量心肌细胞周长，与ctrl(A)相比，高脂饲料喂养的DBTC子代心肌细胞周长显著增加。测量COL1以比较血管周围纤维化面积与血管壁面积的关系。与对照组(B)相比，DBTC子代没有改变。与ctrl(C)相比，DBTC子代检测到的CD68阳性细胞数ED1显著增加。正常血糖(Ctrl，NC/Hfd，n=6)和 大鼠(DBTC，NC/Hfd，n=6/6)的雄性WT后代，标尺WGA/COL1/ED1 10/100/20μm，非配对t检验，均值±SEM，**p≤0.01，*p≤0.001

结论： 妊娠大鼠只有在高脂饮食后才会导致成年大鼠子代的心功能障碍、左心室肥厚和促炎状态改变。 妊娠本身并不足以损害成年雄性后代的心肌功能和基因表达。这表明高脂饮食对 妊娠后大鼠子代心脏功能障碍的发生具有重要意义。 妊娠是一种新的心脏危险因素，当存在其他危险因素时，如高脂饮食，这种因素与心脏改变更相关。