2020年美国 协会(ADA)新发布的《 医学诊疗标准》中引入了一个全新评价血糖控制的标准——目标范围内时间(Time in Range，TIR)[1]，明确了其在血糖评估中的重要地位。不仅如此，欧美多家 国际学术机构已于2019年6月联合发布了《TIR国际共识推荐》[2]，用于指导TIR的临床运用。那么TIR究竟是什么?为什么它会成为血糖评估的新指标?如何才能提高TIR?接下来我们一起探寻这些问题的答案。

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WHAT：TIR是什么?

根据《TIR国际共识推荐》[2]，TIR 指的是 患者在一天之中，血糖控制在目标范围内[70–180 mg/dl(3.9–10.0 mmol/L) ]的时间。相应地，TIR还衍生出了另外两个概念：TBR—低于目标血糖范围(<3.9mmol/L)的时间，TAR—高于目标血糖范围(>10mmol/L)的时间。

TIR的产生与持续葡萄糖监测(CGM)技术密切相关，大部分CGM系统生成的动态血糖图谱(AGP)报告可以提供包括TIR在内的多种参数信息，医疗人员可从AGP报告上直接读取血糖在不同范围(在目标范围内，在范围之下，在范围之上)的时间和比例[1]。

与HbA1c类似，TIR控制目标也宜个体化。《TIR国际共识推荐》针对四类患者人群，确定了个体化的TIR目标值，对于一般2型 (T2DM)患者，建议血糖在3.9~10.0 mmol/l 范围内时间比例超过70%，低于3.9 mmol/L的时间比例应小于4%。

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WHY：为什么TIR成为血糖评估的新指标?

TIR是CGM技术的产物之一，CGM系统已于1999年获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准，2001年获我国国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准并应用于临床中[3]，它的广泛应用推动了TIR这一指标的研究与发展。除了技术的支持，TIR本身具有什么优势足以成为权威指南推荐的血糖评估新指标呢?

▎TIR弥补HbA1c的不足

HbA1c一直被认为是血糖评估的金标准，其反映了过去2-3个月的平均血糖水平，且与并发症风险密切相关，在 管理中具有重要价值。但是，HbA1c仍然存在一定的局限性，如缺乏急性高/低血糖相关信息，无法反映血糖波动等[4]。此外，贫血、血红蛋白病、缺铁或妊娠还会影响HbA1c的测量[5-7]。

鉴于此，新指标TIR越发受到关注，TIR及其他衍生指标可以更好地反映短期血糖变异程度[8]，有效弥补HbA1c的不足，两者联合使用可以更全面地反映血糖控制情况。

▎TIR与HbA1c具有良好的相关性

TIR不仅可以有效弥补HbA1c的不足，还与HbA1c具有良好的相关性。一项纳入18项随机对照研究的系统性综述显示[9]，在 患者中，TIR和HbA1c之间存在良好的线性关系(R = -0.84;R2= 0.71)，TIR每增加10%(每天2.4小时)，相当于HbA1c减少了约0.8%。这种关系可能使得TIR可能成为评估血糖控制的首选指标。

▎TIR预测 并发症的发生风险

通过控制血糖而减少并发症的发生发展是 长期管理目标，那么TIR是否可以预测 并发症的发生风险呢?对此，国内外相关研究给出了肯定的答案。

最早关于TIR与2型 并发症关系的研究是由我国贾伟平教授团队开展，该研究纳入3262例T2DM患者，应用CGM评估TIR结果，并分析其与非增生性 视网膜病变(NPDR)的关系[10]。研究发现，随着TIR四分位数的上升，各严重程度NPDR的患病率均显著下降(趋势P值<0.001)，且 视网膜病变(DR)的严重程度与TIR四分位数呈显著负相关(r = -0.147; P < 0.001)。

随后，美国Jaeb健康研究中心Beck教授利用DCCT数据，分析了TIR与 并发症进展的相关性[11]。结果发现，TIR与DR进展和微量白蛋白尿的发展呈强相关性，TIR百分比越大，相关并发症风险越低。使用风险模型评估发现，TIR每降低10%，DR和微量白蛋白尿风险分别增加64%和40%。

除了预测微血管并发症的发生，TIR与心血管疾病(CVD)风险也存在关联。贾伟平教授团队最新研究成果显示TIR与CVD的早期指标颈动脉内膜中层厚度(CIMT)密切相关[12]。在纳入2215例T2DM住院患者中，CIMT异常患者的TIR显著低于CIMT正常患者( P < 0.001)，异常CIMT的发生率随着TIR的增加而逐渐降低(趋势P值<0.001)。在对CVD的常规风险因素进行调整后，发现TIR每增加10%，CIMT异常的风险降低6.4%。

▎TIR可能预测 的逆转

短期胰岛素强化治疗(SIIT)可逆转初诊T2DM患者的β细胞功能紊乱，诱导疾病缓解。2020ADA大会上李延兵教授团队发布了SIIT治疗期间TIR与 缓解率的关系研究[13]。该研究在95名新诊断的T2DM患者中进行，行SIIT治疗2-3周。停药后1年后发现， 缓解率在TIR≥70%人群中显著高于TIR<70%人群。在逻辑回归模型中，校正过年龄、BMI和基线HbA1c后，TIR≥70%与停药1年时 缓解率较高显著相关(OR 2.60，95%CI 1.10-6.13，P=0.03)。该结果表明，对于新诊断的T2DM患者，SIIT治疗期间的高TIR数值预示β细胞功能恢复更好，更有可能发生 的逆转。

综上所述，TIR可以弥补HbA1c的不足，且与HbA1c具有良好的相关性，能预测 并发症的发生风险以及预测 的逆转，这些优势特点使它成为临床血糖评估的新指标。

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HOW：如何提高TIR及改善相关指标?

TIR反映了血糖控制程度，且与并发症风险密切相关，故积极提高TIR至关重要。目前随着CGM技术的成熟，聚焦于提高TIR或改善相关指标(TAR与TBR)的临床研究也越来越多。

▎降糖药物对TIR及相关指标的积极作用

降糖药物是改善血糖控制的有力武器，与传统降糖药物二甲双胍、磺脲类等相比，较为新型的降糖药DPP-4抑制剂和SGLT2抑制剂更受关注。

DPP-4抑制剂已被广泛证实可以显著降低血糖，且不增加低血糖等不良反应风险[14,15]，这种降糖效果也可能改善TIR或相关指标。国内一项随机对照试验分析了DPP-4抑制剂沙格列汀对TAR与TBR的影响[16]，该研究共纳入72例 患者，所有患者给予胰岛素四次强化治疗并采用 CGMS 连续监测血糖3d，3d后随机分为沙格列汀组和对照组。对照组继续应用上述降糖方案，沙格列汀组则在此基础上加用沙格列汀5mg/d。结果显示，治疗13~15天，沙格列汀组的TAR比例显著降低16%，TBR比例显著降低36%。

除DPP-4抑制剂外，SGLT2抑制剂因兼顾降低血糖、改善代谢危险因素、保护心肾等多项优势而被深入研究[17-19]。近期已有研究证实，SGLT2抑制剂可显著提高TIR。一项纳入100名血糖控制不佳T2DM患者的研究显示[20]，与安慰剂相比，达格列净治疗4周后TIR比例显著增加(69.6% vs 52.9%;P <0.001)。此外，另一项阳性对照研究表明达格列净改善TIR的作用优于磺脲类[21]，该研究纳入97例未经药物治疗或稳定剂量MET单药治疗的T2DM患者，随机接受达格列净10mg或格列齐特缓释片120mg治疗12周。结果发现，达格列净组改善TIR作用显著优于格列齐特缓释片组。