阿卡波糖降糖背后的“秘密”，或与胆汁酸信号密切相关
乡愁、记忆、阳光、童年，这些美好的字眼共同编织成国人对食物的感情。顺着老家小巷的青石板路，嗅着香味就能寻得那家小吃店。从江南到塞北，一千个人有一千个哈姆雷特，生煎包、小馄饨、大馅饺子、炸酱面、靓粥、肠粉……谁让中国胃就是偏爱碳水化合物呢?
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阿卡波糖降糖背后的“秘密”，或与胆汁酸信号密切相关该图片由Jason Goh在Pixabay上发布
在多种降糖药中，以阿卡波糖为代表的α-糖苷酶抑制剂(AGI)主要用于降低餐后血糖，在以碳水化合物为主要饮食构成的东亚地区的2型188bet在线平台网址 治疗中应用广泛。阿卡波糖的降糖作用为延缓肠道碳水化合物的吸收，似乎和肠道菌群之间有着千丝万缕的联系[1]，但其具体机制仍不明确。
2017年，上海国家内分泌代谢病临床医学中心上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科顾燕云研究员，宁光院士和王卫庆教授团队与丹麦哥本哈根大学、华大基因研究院合作在Nature子刊上发表了“GUT”研究[2]，首次证实了AGI还可以通过改善肠道菌群，影响人体胆汁酸构成，而发挥作用。
阿卡波糖降糖背后的“秘密”，或与胆汁酸信号密切相关
2020年2月，顾燕云研究员、宁光院士团队在Diabetologia在线发表研究，利用胆汁酸受体敲除的小鼠模型，进一步深入探讨了AGI如何通过影响胆汁酸介导代谢改善作用的详细机制[3]。
阿卡波糖降糖背后的“秘密”，或与胆汁酸信号密切相关
胆汁酸是胆汁的主要成分，其中肝细胞直接分泌初级胆汁酸，初级胆汁酸分泌到肠道后通过肠道菌群生成次级胆汁酸。其中，法尼醇X受体(FXR)是细胞核内感应胆汁酸的关键受体，主要在肝脏和肠道表达[4,5]，下游调控胆汁酸自身的生成，转运及脂代谢。胆汁酸在脂代谢方面的作用已被熟知，那么在糖代谢方面作用如何呢?
该研究应用了2种动物模型，瘦素受体基因敲除的雄性小鼠(db/db小鼠)和FXR基因敲除的高脂高糖喂养雄性小鼠(FXR-KO小鼠)。分别用AGI治疗上述两种模型的小鼠，并评估肝脏、肠道和内分泌胰的功能和胆汁酸信号变化。靶向代谢组学对胆汁酸谱进行分析，RNA测序对小鼠原代胰岛转录组进行分析。16SrRNA测序分析肠道微生物群。
2、AGI通过FXR通路调节代谢，FXR通过减少β细胞增殖保护胰岛功能
(1)AGI处理的野生型小鼠包括空腹血糖、葡萄糖耐量和血甘油三酯水平等代谢指标改善，在FXR-KO小鼠中，脂代谢指标的改善作用显著消失，葡萄糖耐量的改善作用减弱一半。
(2)阿卡波糖能改善胰岛素敏感性，减少胰岛素用量，称为“胰岛素节约”作用
[1,6]。这一作用也在在FXR-KO小鼠中减弱。胆汁酸信号可能就是阿卡波糖拥有“胰岛素节约”效应的原因之一。
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